多発性硬化症における疾患進行のマーカーとしての中枢および末梢神経系の変化

多発性硬化症 (MS) は、中枢神経系 (CNS) の有髄軸索を標的とする自己免疫性炎症性脱髄疾患です。 これは、若者の身体障害の最も一般的な非外傷性の原因です。 ほとんどの MS 患者は、20 歳から 40 歳の間に診断されます。 デンマークでは、人口 100,000 人あたり約 155 人の MS 患者が罹患しており、これは世界で最も高い数値です。 MS の病因はわかっていませんが、遺伝的要因と環境要因の組み合わせが病気の引き金に関与している可能性があります。

臨床症状 MS は CNS に損傷を与え、進行性の障害を引き起こします。 患者の臨床症状は、CNS のどこにでも発生する病変の位置によって異なります。 その結果、神経学的障害は非常に変化しやすく、感覚、運動、視覚、泌尿器、協調および認知の障害で構成されています。 MS は、疾患の進行に基づいて、再発寛解型多発性硬化症 (RRMS)、二次進行性多発性硬化症 (SPMS)、および原発性進行性多発性硬化症 (PPMS) に分類されます。 臨床的に孤立した症候群 (CIS) は、MS と互換性のある単一の再発であり、脱髄の準臨床的証拠を伴い、CIS 患者の 80% 以上が後期に MS を発症します。

精密検査

MSの診断にはマクドナルド基準が使用されます。 それらは、下記のパラクリニカル試験によって裏付けられた臨床所見に基づいています。 目的は、他の条件を除外しながら、時間内に広がった神経学的障害 (CNS の病変は異なる年齢のもの) と CNS の局在を示すことです。

1. 脳と脊髄の磁気共鳴画像法 (MRI) は、CNS の病変を示すために使用されます。
2. 中枢神経系の炎症を証明するために腰椎穿刺を行います。 CSF の分析は、CNS の感染を除外することもできます。
3. 血液脳関門 (BBB) の両側のレベルを評価し、他の状態を除外するために、血液サンプルを採取して IgG、グルコース、およびアルブミンを評価します。

4. 誘発電位は、無症状病変の特定に役立ちます。

   • 視覚誘発電位 (VEP) は、潜伏期の遅延が脱髄を示す前方視覚経路を評価します。
   • 体性感覚誘発電位 (SSEP) は、脊髄、脳幹、および体性感覚皮質の後柱を評価します。

現在の精密検査のその他の側面

以下に述べる精査の他の側面は、MS の診断またはモニタリングに関する確立された精査の一部ではありません。

血液サンプル: 現在、MS の確立された末梢血バイオマーカーはありません。 ある研究では、SORCS3 遺伝子が潜在的な MS リスク遺伝子であることが示されています。 MSの病因において潜在的に重要であるにもかかわらず、MSの末梢血バイオマーカーとしてはまだ評価されていません。

さらに、ある研究では、MS における CNS 特異的抗体を特定することを目的として血清サンプルをスクリーニングしました。

グリア カリウム チャネル KIR4.1 (内向き整流カリウム イオン チャネル) に対する抗体は、MS 患者のサブグループに存在していましたが、他の神経学的状態の患者や健常対照者には存在しませんでした。

脳由来神経栄養因子 (BDNF) は、MS で神経保護の役割を果たすことが示唆されています。 BDNF濃度は、健康なコントロールと比較してRRMS患者で低いことが示されています.

現在、PNS の脱髄を示すバイオマーカーがあります。 ミエリン プロテイン ゼロ (MPZ) はミエリンの細胞表面成分であり、PNS で脱髄が起こると組織内で減少します。 末梢ミエリンタンパク質 22 (PMP22) は、PNS にのみ見られるミエリンの糖タンパク質成分であり、ミエリンタンパク質含有量の 2 ～ 5% を占めます。

P75 ニューロトロフィン受容体 (p75NTR) または低親和性神経成長因子受容体 (LNGFR) としても知られる P75 神経成長因子受容体 (p75 NGFR) はリガンドであり、発生、アポトーシス、および軸索中のシュワン細胞の移動と髄鞘形成に関与します。再生。 抗ミエリン関連糖タンパク質 (Anti-MAG) は、PNS に特異的なミエリン マーカーです。

神経生理学的検査: 運動誘発電位 (MEP) は、中心前回を刺激することによって運動経路を評価します。 下降運動経路、PNS、筋肉の評価に役立ちます。 神経電図検査 (ENG) は、PNS の神経伝導速度を評価するもので、通常、MS 患者には適用されません。 MS 患者の PNS の神経伝導速度を調べることを評価した研究はほとんどなく、MS 患者では PNS の欠損が一般的である可能性があることを示しています。

処理

MS 治療には 3 つの側面があります。

1. 再発を軽減/予防し、疾患の進行を遅らせることを目的とした免疫調節治療。 免疫調節治療を開始した患者は、レスポンダーとノンレスポンダーの 2 つのグループに分類できます。 前者は治療から利益を得ますが、後者は治療に反応しないか、わずかな反応しかありません。 レスポンダーは、しばらくするとノンレスポンダーになる可能性があります。 現在、RRMS を有する MS 患者の免疫調節治療の目的は、疾患活動性の証拠がないこと (NEDA) であり、患者に再発、障害の増加、および MRI での新しい活動性病変がない場合です。
2. 歩行障害、尿路の問題、痛み、うつ病、性的な問題、痙縮、疲労の対症療法。 ニューロリハビリテーションも対症療法の重要な部分です。
3. 高用量コルチコステロイドを使用した再発の治療。

FAMPRIDINE Fampridine (Ampyra/Dalfampridine/4-aminopyridine) は、MS の歩行障害の治療薬として食品医薬品局 (FDA) および欧州医薬品庁 (EMA) によって承認された最初の経口薬です。 2011 年にデンマークで、歩行障害のある MS 患者の治療薬として承認されました。

ファンプリジンは、電位依存性カリウム チャネルを遮断する主要な作用機序を持つカリウム チャネル遮断薬です。 カリウムがチャネルに入るのをブロックし、神経伝導がよりスムーズになり、活動電位の振幅と持続時間が改善されます。 ファンプリジンは CNS と PNS の両方に作用し、脱髄軸索の神経伝導を高め、MS 患者のサブセットの歩行能力を改善します。 さらに、ファムプリジン治療の結果として、認知機能と上肢機能の改善が研究で実証されています。 ファンプリジン治療から利益を得られない患者は、非応答者として分類されます。 現在、ファムプリジンに対する非反応および反応から非反応への変換の背後にあるメカニズムは研究されていません。 T25FW の機能テストは、患者をレスポンダーまたはノンレスポンダーとして識別するため、およびファンプリジンによる治療に対する反応をモニターするために広く使用されています。 ファンプリジン治療が適応となる場合、治療に対する反応または非反応があるかどうかを確認するために、患者は T25FW を受けながら短期間の治療期間を経ます。 患者が後者に分類された場合、治療は中止されます。 ファンプリジンによる長期治療中、初期レスポンダーは継続レスポンダーであるかどうかについて毎年評価されます。

研究の根拠の概要 歩行障害は、MS の最も一般的な症状の 1 つであり、生活の質に最も影響を与える症状の 1 つとして報告されています。 歩行障害のある MS 患者は、この治療に反応する場合、カリウム チャネル遮断薬であるファンプリジンを投与されます。 歩行障害のある MS 患者の約 35% がこの治療に反応しており、歩行速度と加速度が改善されていることが確認されています。 応答ステータスは、機能テスト T25FW を使用して確立されます。 特定のカリウム チャネル抗体 (KIR 4.1) の存在は、MS 患者のサブタイプで実証されていますが、健康なコントロールには存在しません。 PNS に影響を与え、歩行能力を悪化させる抗体が研究されていますが、MS との関連性はまだ調査されていません。

MS 患者は、歩行障害の主な原因である軸索およびニューロンの損傷に関連する進行性の神経学的障害を伴う CNS の神経変性を受けます。 下肢の機能障害における PNS の関与、および MS における疾患進行の潜在的なマーカーとしての PNS の役割は、完全に解明されていないままです。 PNS に関連する Fampridine の効果も調べられておらず、Fampridine 治療に対する無反応および反応から無反応への変換の背後にある機序は解明されていないままである。

したがって、本研究提案の全体的な研究課題は、MS に関与する疾患メカニズムをさらに明らかにすることです。 さらに、このプロジェクトの全体的な目的は、1) 時間の経過に伴う疾患の進行に関連する MS の中枢および末梢神経系における神経変性および脱髄に関する知識を拡大すること、および 2) ファンプリジン治療に対するさまざまな反応を説明できるメカニズムを調べることです。 以下に、具体的な研究の目的と仮説を概説します。

研究の目的

全体として 1 つのメイン研究が実施され、これには 3 つの固有のサブ研究があります。 したがって、多発性硬化症における疾患進行のマーカーとしての中枢神経系および末梢神経系の変化に関する主な研究の目的は次のとおりです。

1. a) 中枢神経系の磁気共鳴画像で確認された病変、および b) 末梢神経系の神経生理学的検査に関して、ファムプリジン治療を受けている MS 患者の進行率とそれに対応する変化を調査する。 （研究I）。
2. MS患者のファムプリジン治療に対する潜在的な末梢血バイオマーカーの反応を調査する。 （研究II）。
3. ファンプリジン治療の非応答者に対する応答者である MS 患者の中枢神経系と末梢神経系の運動経路を比較します。

帰無仮説は次のとおりです。

• 時間が経つにつれて、MS 患者の間では、中枢神経系に神経変性が見られますが、末梢神経系には神経変性が見られません。
• MS 患者では、CNS と PNS のバイオマーカーに違いはありません。
• ファンプリジンによる治療に反応する MS 患者と反応しない MS 患者では、中枢神経系と末梢神経系の運動経路に違いはありません。
• ファンプリジン治療に応答した人は、時間の経過とともに非応答者に変わりません。

参加者は、MRI、血液サンプル、神経生理学的検査、および機能検査を受け、ファムプリジンによる治療に対する反応と疾患進行マーカーを評価します。 広く使用されている T25FW に加えて、追加の機能テストも実行され、下肢と上肢の機能のより詳細な概要を把握しながら、経時的な認知も調べます。 T25FW テストは、Fampridine による治療に対するレスポンダーの識別にも使用されます。