다발성 경화증에서 질병 진행의 표지자로서 중추 및 말초 신경계 변화

다발성 경화증(MS)은 중추신경계(CNS)에서 수초 축삭을 표적으로 하는 자가면역 염증 탈수초 질환입니다. 이는 젊은이들에게 가장 흔한 비외상성 장애 원인입니다. 대부분의 MS 환자는 20세에서 40세 사이에 진단됩니다. 덴마크는 인구 100,000명당 약 155명의 다발성 경화증 환자의 유병률을 가지고 있으며 이는 세계에서 가장 높은 수준입니다. 다발성 경화증의 병인은 알려져 있지 않지만 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하여 질병을 유발하는 것으로 보입니다.

임상 양상 MS는 CNS를 손상시키고 진행성 장애를 유발합니다. 환자의 임상 증상은 중추신경계 어느 곳에서나 발생할 수 있는 병변의 위치에 따라 다릅니다. 결과적으로 신경 장애는 매우 다양하며 감각, 운동, 시각, 비뇨기, 협응 및 인지 장애로 구성됩니다. 다발성 경화증은 질병 진행에 따라 재발 완화성 다발성 경화증(RRMS), 속발성 진행성 다발성 경화증(SPMS) 및 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)으로 분류됩니다. 임상적 고립 증후군(CIS)은 CIS 환자의 80% 이상이 후기 단계에서 MS를 발생시키는 탈수초 준임상 증거를 수반하는 MS와 양립할 수 있는 단일 재발입니다.

정밀 검사

맥도날드 기준은 다발성 경화증 진단에 사용됩니다. 그것들은 아래에 언급된 준임상 테스트에 의해 뒷받침되는 임상 결과를 기반으로 합니다. 목표는 시간에 따라 전파되는 신경학적 손상(CNS의 병변은 연령이 다름)과 CNS의 국소화를 입증하는 것이지만 다른 조건은 제외합니다.

1. 뇌와 척수의 자기 공명 영상(MRI)은 CNS의 병변을 입증하는 데 사용됩니다.
2. CNS의 염증을 입증하기 위해 요추 천자를 시행합니다. CSF 분석은 또한 CNS의 감염을 배제할 수 있습니다.
3. 혈액 뇌 장벽(BBB) ​​양쪽의 수준을 평가하고 다른 조건을 배제하기 위해 혈액 샘플을 채취하여 IgG, 포도당 및 알부민을 평가합니다.

4. 유발 전위는 무증상 병변을 식별하는 데 유용합니다.

   • 시각적 유발 전위(VEP)는 잠복기의 지연이 탈수초화를 나타내는 전방 시각 경로를 평가합니다.
   • 체감각 유발 전위(SSEP)는 척수, 뇌간 및 체감각 피질의 후방 기둥을 평가합니다.

현재 정밀 검사의 다른 측면

아래에 언급된 정밀 검사의 다른 측면은 MS 진단 또는 모니터링에 대한 확립된 정밀 검사의 일부가 아닙니다.

혈액 샘플: 현재 MS에 대해 확립된 말초 혈액 바이오마커가 없습니다. 한 연구에서 SORCS3-유전자가 잠재적 MS 위험 유전자로 입증되었습니다. MS의 병인에서 잠재적으로 중요함에도 불구하고 MS에 대한 말초 혈액 바이오마커로 아직 평가되지 않았습니다.

또한 한 연구에서는 MS에서 CNS 특이 항체를 확인하기 위해 혈청 샘플을 스크리닝했습니다.

신경아교 칼륨 채널 KIR4.1(Inward-rectifier potassium ion channel)에 대한 항체는 MS 환자의 하위 그룹에 존재하는 반면 다른 신경학적 상태 및 건강한 대조군 환자에게는 존재하지 않았습니다.

Brain Derived Neurotrophic Factor(BDNF)는 다발성 경화증에서 신경 보호 역할을 하는 것으로 제안됩니다. BDNF 농도는 건강한 대조군에 비해 RRMS 환자에서 더 낮은 것으로 나타났습니다.

현재 PNS에서 탈수초화를 나타내는 바이오마커가 있습니다. 미엘린 단백질 제로(MPZ)는 미엘린의 세포 표면 성분으로 PNS에서 탈수초가 일어날 때 조직에서 감소합니다. Peripheral myelin protein 22(PMP22)는 PNS에서만 발견되는 미엘린의 당단백질 성분으로, 미엘린 단백질 함량의 2-5%를 차지합니다.

P75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR) 또는 저친화성 신경 성장 인자 수용체(LNGFR)로도 알려진 P75 신경 성장 인자 수용체(p75 NGFR)는 발달, 세포자멸 및 축삭 동안 슈반 세포 이동 및 수초화에서 역할을 하는 리간드입니다. 재건. 항미엘린 관련 당단백질(Anti-MAG)은 오히려 PNS에 특이적인 미엘린 마커입니다.

신경생리학적 검사: 운동유발전위(MEP)는 중심전회를 자극하여 운동 경로를 평가합니다. 내림차순 운동 경로, PNS 및 근육을 평가하는 데 유용합니다. Electroneurographic 검사(ENG)는 PNS의 신경 전도 속도를 평가하며 일반적으로 MS 환자에게는 적용되지 않습니다. MS 환자의 PNS에서 신경 전도 속도 검사를 평가한 연구는 PNS의 결함이 MS 환자에서 일반적일 수 있음을 보여줍니다.

치료

MS 치료에는 세 가지 측면이 있습니다.

1. 재발을 감소/예방하고 질병 진행을 늦추는 것을 목표로 하는 면역 조절 치료. 면역조절 치료를 시작한 환자는 반응자 또는 비반응자의 두 그룹으로 분류할 수 있습니다. 전자는 치료로부터 이익을 얻는 반면 후자는 치료에 반응하지 않거나 한계 반응을 보입니다. 응답자는 잠시 후 비응답자가 될 수 있습니다. 현재 RRMS가 있는 다발성 경화증 환자의 면역조절 치료의 목표는 환자가 재발하지 않고 장애가 증가하지 않으며 MRI에서 새로운 활성 병변이 없는 질병 활성도(NEDA)의 증거가 없는 것입니다.
2. 보행 장애, 요로 문제, 통증, 우울증, 성적 문제, 경직 및 피로의 증상 치료. 신경 재활은 또한 증상 치료의 중요한 부분입니다.
3. 고용량 코르티코스테로이드를 사용한 재발 치료.

FAMPRIDINE Fampridine(Ampyra/Dalfampridine/4-aminopyridine)은 다발성 경화증의 보행 장애 치료를 위해 FDA(Food and Drug Administration)와 EMA(European Medicines Agency)의 승인을 받은 최초의 경구용 제제입니다. 2011년 덴마크에서 보행 장애가 있는 다발성 경화증 환자의 치료용으로 승인되었습니다.

Fampridine은 전압 게이트 칼륨 채널을 차단하는 주요 작용 메커니즘을 가진 칼륨 채널 차단제입니다. 그것은 칼륨이 채널로 들어가는 것을 차단하여 더 부드러운 신경 전도와 그에 따른 활동 전위의 진폭 및 지속 시간을 개선합니다. Fampridine은 CNS와 PNS 모두에서 작용하고 탈수초화된 축삭에서 신경 전도를 향상시키고 MS 환자의 하위 집합에서 보행 능력을 향상시킵니다. 또한 한 연구에서는 Fampridine 치료의 결과로 인지 및 상지 기능의 개선이 입증되었습니다. Fampridine 치료로 이익을 얻지 못하는 환자는 비반응자로 분류됩니다. 현재 Fampridine에 대한 무반응과 반응에서 무반응으로 전환되는 기전은 연구되지 않았습니다. T25FW의 기능 검사는 환자를 반응자 또는 비반응자로 구별하고 Fampridine 치료에 대한 반응을 모니터링하는 데 널리 사용됩니다. Fampridine 치료가 필요한 경우 환자는 T25FW를 진행하는 동안 단기 치료 기간을 거쳐 치료에 대한 반응이 있는지 또는 무반응이 있는지 확인합니다. 환자가 후자로 분류되면 치료가 중단됩니다. Fampridine으로 장기간 치료하는 동안 초기 반응자는 지속적 반응자인지 여부에 대해 매년 평가됩니다.

연구 근거 요약 보행 장애는 MS의 가장 흔한 증상 중 하나이며 삶의 질에 가장 영향을 미치는 증상 중 하나로 보고되었습니다. 보행 장애가 있는 다발성 경화증 환자는 이 치료에 반응하는 경우 칼륨 채널 차단제인 팜프리딘을 투여받습니다. 보행 장애가 있는 MS 환자의 약 35%가 이 치료에 반응하여 보행 속도와 가속도가 향상되는 것으로 확인되었습니다. 응답 상태는 기능 테스트 T25FW를 사용하여 설정됩니다. 특정 칼륨 채널 항체(KIR 4.1)의 존재는 MS 환자의 하위 유형에서 입증된 반면 건강한 대조군에서는 존재하지 않습니다. PNS에 영향을 미치고 따라서 보행 능력을 악화시키는 항체가 연구되었지만 MS와의 연관성은 아직 조사되지 않았습니다.

MS 환자는 보행 장애의 주요 원인인 축삭 및 신경 손상과 관련된 진행성 신경 장애로 CNS에서 신경변성을 겪습니다. 다발성 경화증에서 질병 진행의 잠재적 표지자로서 PNS의 역할뿐만 아니라 하지의 기능 장애에 PNS가 관여하는지는 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. PNS와 관련된 Fampridine의 효과도 조사되지 않았으며 Fampridine 치료에 대한 무반응과 반응에서 무반응으로 전환되는 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다.

결과적으로, 현재 연구 제안의 전반적인 연구 질문은 MS와 관련된 질병 메커니즘을 더 명확히 하는 것입니다. 또한, 이 프로젝트의 전반적인 목표는 1) 시간 경과에 따른 질병 진행과 관련된 MS의 중추 및 말초 신경계의 신경변성 및 탈수초에 대한 지식을 확장하고 2) 팜프리딘 치료에 대한 다양한 반응을 설명할 수 있는 메커니즘을 조사하는 것입니다. 아래에 구체적인 연구 목적과 가설을 기술하였다.

학습 목표

전반적으로 하나의 주요 연구가 수행되며 여기에는 세 가지 내재된 하위 연구가 있습니다. 따라서 다발성 경화증에서 질병 진행의 표지자로서의 중추 및 말초 신경계 변화에 대한 주요 연구의 목적은 다음과 같습니다.

1. Fampridine 치료를 받는 다발성경화증 환자에서 a) 중추신경계의 자기공명영상으로 확인된 병변 및 b) 말초신경계의 신경생리학적 검사와 관련하여 진행률 및 그에 따른 변화를 조사합니다. (연구 I).
2. MS 환자에서 Fampridine 치료에 대한 잠재적인 말초 혈액 바이오마커의 반응을 조사합니다. (연구 II).
3. Fampridine 치료의 비반응자에 대한 반응자인 MS 환자의 중추신경계 및 말초신경계의 운동 경로를 비교합니다.

귀무 가설은 다음과 같습니다.

• 시간이 지남에 따라 다발성경화증 환자 중 중추신경계에는 신경변성이 나타나는 반면 말초신경계에는 신경변성이 나타나지 않습니다.
• MS 환자에서 CNS와 PNS의 바이오마커에는 차이가 없습니다.
• Fampridine 치료에 반응하거나 반응하지 않는 다발성 경화증 환자의 중추 및 말초 신경계의 운동 경로에는 차이가 없습니다.
• Fampridine 치료에 대한 반응자는 시간이 지나도 무반응자로 전환되지 않습니다.

참가자는 Fampridine 치료에 대한 반응과 질병 진행 마커를 평가하기 위해 시험 개요 섹션에 설명된 대로 MRI, 혈액 샘플, 신경생리학적 검사 및 기능 검사를 받게 됩니다. 널리 사용되는 T25FW 외에도 하지와 상지의 기능에 대한 보다 자세한 개요를 파악하고 시간 경과에 따른 인지도 검사하기 위해 추가 기능 테스트도 수행됩니다. T25FW 테스트는 팜프리딘 치료에 대한 반응자를 식별하는 데에도 사용됩니다.