Keskus- ja ääreishermoston muutokset multippeliskleroosin taudin etenemisen merkkinä

Tausta Multippeliskleroosi (MS) on autoimmuuni, tulehduksellinen demyelinisoiva sairaus, joka kohdistuu keskushermoston (CNS) myelinisoituneisiin aksoneihin. Se on yleisin ei-traumaattinen vamman syy nuorilla. Suurin osa MS-potilaista diagnosoidaan 20–40-vuotiaina. Tanskassa on noin 155 MS-potilasta 100 000 asukasta kohden, mikä on maailman korkeimpien joukossa. MS-taudin etiologiaa ei tunneta, mutta geneettisten ja ympäristötekijöiden yhdistelmä on todennäköisesti osallisena taudin laukaisemisessa.

KLIININEN ESITTELY MS-tauti vahingoittaa keskushermostoa ja aiheuttaa etenevän vamman. Potilaan kliiniset oireet riippuvat leesioiden sijainnista, joita voi esiintyä missä tahansa keskushermostossa. Tästä syystä neurologiset vammat ovat hyvin vaihtelevia ja koostuvat sensorisista, motorisista, näkö-, virtsaamis-, koordinaatio- ja kognitiivisista puutteista. MS-tauti on jaettu useisiin kategorioihin taudin etenemisen perusteella: relapsia remittoiva multippeliskleroosi (RRMS), sekundaarisesti progressiivinen multippeliskleroosi (SPMS) ja primaarinen progressiivinen multippeliskleroosi (PPMS). Kliinisesti eristetty oireyhtymä (CIS) on yksittäinen MS-taudin kanssa yhteensopiva uusiutuminen, johon liittyy parakliinisia todisteita demyelinisaatiosta ja yli 80 prosentilla CIS-potilaista kehittyy MS myöhemmässä vaiheessa.

TYÖ

MS-taudin diagnosoinnissa käytetään McDonaldin kriteerejä. Ne perustuvat kliinisiin löydöksiin, joita tukevat alla mainitut parakliiniset testit. Tavoitteena on havainnollistaa ajassa leviäviä neurologisia vaurioita (keskushermoston leesiot ovat eri ikäisiä) ja lokalisaatiota keskushermostossa, mutta suljetaan pois muita sairauksia:

1. Aivojen ja selkäytimen magneettikuvausta (MRI) käytetään keskushermoston leesioiden osoittamiseen.
2. Lannepunktio suoritetaan keskushermoston tulehduksen osoittamiseksi. CSF-analyysi voi myös sulkea pois keskushermoston infektion.
3. Verinäytteitä otetaan IgG:n, glukoosin ja albumiinin arvioimiseksi, jotta voidaan arvioida tasot veri-aivoesteen (BBB) ​​molemmilla puolilla ja sulkea pois muut sairaudet.

4. Evoked Potentials on hyödyllinen subkliinisten leesioiden tunnistamisessa.

   • Visual Evoked Potentials (VEP) arvioi anteriorisia näköreittejä, joissa viiveet viittaavat demyelinaatioon.
   • Somatosensoriset herätepotentiaalit (SSEP) arvioivat selkäytimen, aivorungon ja somatosensorisen aivokuoren takaosan.

MUUT NÄKÖKOHDAT NYKYISEEN TYÖSTÄ

Muut alla mainitut käsittelyn osat eivät ole osa vakiintunutta MS-taudin diagnosointia tai seurantaa koskevaa työskentelyä:

Verinäytteet: Tällä hetkellä ei ole olemassa vakiintuneita perifeerisen veren biomarkkereita MS:lle. Tutkimus on osoittanut SORCS3-geenin mahdolliseksi MS-riskigeeniksi. Sitä ei ole vielä arvioitu perifeerisen veren biomarkkerina MS-tautiin, vaikka se on mahdollisesti tärkeä MS-taudin patogeneesissä.

Lisäksi tutkimuksessa on seulottu seeruminäytteitä, joiden tarkoituksena on tunnistaa keskushermostospesifiset vasta-aineet MS:ssä.

Glian kaliumkanavan KIR4.1 (inward-rectifier potassium ion channel) vasta-aineita oli MS-potilaiden alaryhmässä, kun taas niitä ei ollut potilailla, joilla oli muita neurologisia sairauksia ja terveitä kontrolleja.

Aivoperäisellä neurotrofisella tekijällä (BDNF) oletetaan olevan neuroprotektiivinen rooli MS-taudissa. BDNF-pitoisuuksien on osoitettu olevan alhaisempia RRMS-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin.

Tällä hetkellä on olemassa biomarkkereita, jotka osoittavat demyelinisaatiota PNS:ssä. Myeliiniproteiini nolla (MPZ) on myeliinin solupinnan komponentti, joka vähenee kudoksessa, kun demyelinisaatio tapahtuu PNS:ssä. Perifeerinen myeliiniproteiini 22 (PMP22) on myeliinin glykoproteiinikomponentti, jota löytyy vain PNS:stä, jossa sen osuus myeliiniproteiinipitoisuudesta on 2-5 %.

P75-hermokasvutekijäreseptori (p75 NGFR), joka tunnetaan myös nimellä P75-neurotrofiinireseptori (p75NTR) tai matalaaffiniteettinen hermokasvutekijäreseptori (LNGFR), on ligandi, jolla on rooli Schwann-solujen migraatiossa ja myelinaatiossa kehityksen, apoptoosin ja aksonien aikana. uudistumista. Anti-myeliiniin liittyvä glykoproteiini (Anti-MAG) on myeliinimarkkeri, joka on melko spesifinen PNS:lle.

Neurofysiologiset testit: Motor Evoked Potentials (MEP) arvioi motoriset reitit stimuloimalla esikeskusta. Se on arvokas laskevien moottoriteiden, PNS:n ja lihasten arvioinnissa. Elektroneurografinen tutkimus (ENG) arvioi hermon johtumisnopeutta PNS:ssä, eikä sitä yleensä käytetä MS-potilaille. Muutamat tutkimukset, joissa on arvioitu MS-potilaiden PNS-hermon johtumisnopeuksia, osoittavat, että PNS-vajeet voivat olla yleisiä MS-potilailla.

HOITO

MS-taudin hoidossa on kolme näkökohtaa:

1. Immunomodulatorinen hoito, jonka tavoitteena on vähentää/ehkäistä taudin uusiutumista ja hidastaa taudin etenemistä. Potilaat, joille aloitetaan immunomodulatorinen hoito, voidaan luokitella kahteen ryhmään: reagoivat tai ei-vasteiset. Edellinen hyötyy hoidosta, kun taas jälkimmäinen ei reagoi hoitoon tai sillä on marginaalinen vaste hoitoon. Vastaajista voi tulla vastaamattomia jonkin ajan kuluttua. Tällä hetkellä immunomodulatorisen hoidon tavoitteena MS-potilailla, joilla on RRMS, ei ole näyttöä sairauden aktiivisuudesta (NEDA), jossa potilaalla ei ole pahenemista, vamman lisääntymistä eikä uusia aktiivisia vaurioita magneettikuvauksessa.
2. Kävelyhäiriöiden, virtsatieongelmien, kivun, masennuksen, seksuaaliongelmien, spastisuuden ja väsymyksen oireenmukainen hoito. Neurorehabilitaatio on myös tärkeä osa oireenmukaista hoitoa.
3. Relapsien hoito suurilla kortikosteroidiannoksilla.

FAMPRIDINE Fampridiini (ampyra/dalfampridiini/4-aminopyridiini) on ensimmäinen suun kautta otettava lääke, jonka Food and Drug Administration (FDA) ja Euroopan lääkevirasto (EMA) ovat hyväksyneet MS-taudin kävelyvammaisuuden hoitoon. Se hyväksyttiin vuonna 2011 Tanskassa kävelyvammaisten MS-potilaiden hoitoon.

Fampridiini on kaliumkanavan salpaaja, jonka pääasiallinen toimintamekanismi estää jänniteohjattuja kaliumkanavia. Se estää kaliumin pääsyn kanavaan, mikä johtaa tasaisempaan hermojohtamiseen ja parantuneeseen toimintapotentiaalin amplitudiin ja kestoon. Fampridiini vaikuttaa sekä keskushermostoon että PNS-hermostoon ja tehostaa hermojen johtumista demyelinisoituneissa aksoneissa ja parantaa kävelykykyä MS-potilaiden alajoukossa. Lisäksi tutkimus on osoittanut kognition ja yläraajojen toiminnan paranemisen fampridiinihoidon seurauksena. Potilaat, jotka eivät hyödy fampridiinihoidosta, luokitellaan vastetta jättäneiksi. Tällä hetkellä ei ole tutkittu mekanismia, jonka taustalla on reagoimattomuus fampridiiniin ja vasteesta reagoimattomuus. T25FW:n toiminnallista testiä käytetään laajalti potilaiden erottamiseen vasteesta tai ei-vasteesta sekä fampridiinihoidon vasteen seuraamiseen. Kun fampridiinihoito on aiheellista, potilaat käyvät läpi lyhytaikaisen hoitojakson T25FW-tutkimuksen aikana, jotta voidaan selvittää, onko hoitovaste vai ei-vastetta. Jos potilaat luokitellaan jälkimmäisiksi, hoito lopetetaan. Pitkäaikaisen Fampridine-hoidon aikana ensimmäiset vasteet arvioivat vuosittain sen suhteen, ovatko he jatkuvasti reagoivia.

YHTEENVETO TUTKIMUKSEN PERUSTELISTA Kävelyvammaisuus on yksi MS-taudin yleisimmistä oireista, ja sen on raportoitu olevan yksi elämänlaatua eniten vaikuttavista oireista. MS-potilaat, joilla on kävelyvamma, saavat kaliumkanavan salpaajaa, fampridiinia, jos he reagoivat tähän hoitoon. On todettu, että noin 35 % MS-potilaista, joilla on kävelyvamma, reagoi tähän hoitoon, ja heillä on siten parantunut kävelynopeus ja kiihtyvyys. Vasteen tila määritetään toimintatestillä T25FW. Spesifisen kaliumkanavavasta-aineen (KIR 4.1) läsnäolo on osoitettu MS-potilaiden alatyypeissä, kun taas terveillä kontrolleilla sitä ei ole. PNS:ään vaikuttavia ja siten kävelykykyä heikentäviä vasta-aineita on tutkittu, mutta niiden yhteyksiä MS-tautiin ei ole vielä tutkittu.

MS-potilailla tapahtuu keskushermoston hermoston rappeutumista, johon liittyy etenevä neurologinen vamma, joka liittyy aksoni- ja hermosoluvaurioihin, mikä on merkittävä tekijä kävelyn heikkenemisessä. PNS:n osallisuus alaraajojen toimintahäiriöissä sekä PNS:n rooli mahdollisena MS-taudin etenemisen merkkiaineena on vielä täysin selvittämättä. Fampridiinin vaikutusta PNS-hermostoon ei myöskään ole tutkittu, ja mekanismi, jonka taustalla on Fampridine-hoitoon reagoimattomuus ja vasteen muuttuminen vasteen puuttumiseen, on vielä selvittämättä.

Tämän vuoksi tämän tutkimusehdotuksen yleinen tutkimuskysymys on edelleen selventää MS-tautiin liittyviä sairausmekanismeja. Lisäksi tämän projektin yleisenä tavoitteena on laajentaa tietämystä 1) MS-taudin keskus- ja ääreishermoston hermoston rappeutumisesta ja demyelinisaatiosta, jotka liittyvät taudin etenemiseen ajan myötä, ja 2) tutkia mekanismeja, jotka voivat selittää erilaisia ​​vasteita fampridiinihoitoon. Alla on hahmoteltu tutkimuksen erityistavoitteet ja hypoteesit.

OPINTOJEN TAVOITTEET

Kaiken kaikkiaan tehdään yksi päätutkimus, jossa on kolme luontaista alatutkimusta. Päätutkimuksen Keskus- ja ääreishermoston muutokset MS-taudin etenemisen merkkiaineina tavoitteet ovat siksi:

1. fampridiinihoitoa saavien MS-potilaiden etenemisnopeuden ja vastaavien muutosten tutkimiseksi koskien a) magneettikuvauksella varmennettuja keskushermoston vaurioita ja b) ääreishermoston neurofysiologisia tutkimuksia. (Tutkimus I).
2. tutkia mahdollisten perifeerisen veren biomarkkerien vastetta fampridiinihoitoon MS-potilailla. (Tutkimus II).
3. vertailla motorisia reittejä keskushermostossa ja ääreishermostossa MS-potilailla, jotka reagoivat fampridiinihoitoon, joka ei reagoinut.

Nollahypoteesit ovat:

• Ajan myötä MS-potilailla esiintyy hermoston rappeutumista keskushermostossa, kun taas ääreishermoston hermoston rappeutumista ei ole.
• Keskushermoston ja PNS:n biomarkkereissa ei ole eroa MS-potilailla.
• Keskus- ja ääreishermoston motorisissa reiteissä ei ole eroja MS-potilailla, jotka reagoivat ja eivät reagoi Fampridiinihoitoon.
• Fampridiinihoitoon reagoineet eivät muutu ajan myötä reagoimattomiksi.

Osallistujille suoritetaan magneettikuvaus, verinäytteitä, neurofysiologisia tutkimuksia ja toiminnallisia testejä, kuten kokeen pääpiirteissään kuvataan, jotta voidaan arvioida vaste fampridiinihoitoon ja taudin etenemisen merkkiaineita. Yleisesti käytetyn T25FW:n lisäksi tehdään myös muita toiminnallisia testejä, joilla saadaan tarkempi yleiskuva ala- ja yläraajojen toiminnasta ja samalla tutkitaan kognitiota ajan mittaan. T25FW-testiä käytetään myös fampridiinihoitoon reagoivien tunnistamiseen.