Ośrodkowy i Obwodowy Układ Nerwowy Zmiany jako markery Postępu Choroby w stwardnieniu rozsianym

Tło Stwardnienie rozsiane (SM) jest autoimmunologiczną, zapalną chorobą demielinizacyjną atakującą mielinizowane aksony w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Jest najczęstszą nieurazową przyczyną niepełnosprawności u młodych ludzi. Większość pacjentów z SM jest diagnozowana w wieku od 20 do 40 lat. W Danii częstość występowania wynosi około 155 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym na 100 000 mieszkańców, co należy do najwyższych na świecie. Etiologia stwardnienia rozsianego nie jest znana, jednak prawdopodobnie w wywołaniu choroby bierze udział kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych.

OBRAZ KLINICZNY Stwardnienie rozsiane uszkadza ośrodkowy układ nerwowy i powoduje postępującą niepełnosprawność. Objawy kliniczne pacjenta zależą od umiejscowienia zmian, które mogą wystąpić w dowolnym miejscu w OUN. W konsekwencji upośledzenia neurologiczne są bardzo zróżnicowane i obejmują deficyty czuciowe, motoryczne, wzrokowe, moczowe, koordynacyjne i poznawcze. Stwardnienie rozsiane dzieli się na kilka kategorii w zależności od postępu choroby: rzutowo-remisyjne stwardnienie rozsiane (RRMS), wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane (SPMS) i pierwotnie postępujące stwardnienie rozsiane (PPMS). Zespół izolowany klinicznie (CIS) to pojedynczy nawrót zgodny ze stwardnieniem rozsianym, któremu towarzyszą parakliniczne dowody demielinizacji u ponad 80 procent pacjentów z CIS, u których stwardnienie rozsiane rozwija się w późniejszym stadium.

ROZBIÓRKA

Do diagnozowania SM stosuje się kryteria McDonalda. Opierają się one na wynikach badań klinicznych popartych badaniami paraklinicznymi wymienionymi poniżej. Celem jest wykazanie zaburzeń neurologicznych rozsianych w czasie (zmiany w OUN są w różnym wieku) i lokalizacji w OUN, z wyłączeniem innych schorzeń:

1. Rezonans magnetyczny (MRI) mózgu i rdzenia kręgowego służy do wykazania zmian w OUN.
2. Nakłucie lędźwiowe wykonuje się w celu wykazania stanu zapalnego w OUN. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego może również wykluczyć zakażenie OUN.
3. Próbki krwi są pobierane w celu oceny IgG, glukozy i albumin w celu oceny poziomów po obu stronach bariery krew-mózg (BBB) ​​i wykluczenia innych stanów.

4. Potencjały wywołane są przydatne do identyfikacji zmian subklinicznych.

   • Wizualne potencjały wywołane (VEP) oceniają przednie drogi wzrokowe, gdzie opóźnienia latencji wskazują na demielinizację.
   • Somatosensoryczne potencjały wywołane (SSEP) oceniają tylną kolumnę rdzenia kręgowego, pień mózgu i korę somatosensoryczną.

INNE ASPEKTY BIEŻĄCEJ PRACY

Inne aspekty postępowania, które są wymienione poniżej, nie są częścią ustalonych badań dotyczących diagnozowania lub monitorowania stwardnienia rozsianego:

Próbki krwi: Obecnie nie ma ustalonych biomarkerów krwi obwodowej dla stwardnienia rozsianego. Badanie wykazało, że gen SORCS3 jest potencjalnym genem ryzyka stwardnienia rozsianego. Jak dotąd nie został oceniony jako biomarker SM we krwi obwodowej, mimo że jest potencjalnie ważny w patogenezie SM.

Ponadto przeprowadzono badanie przesiewowe próbek surowicy, mające na celu identyfikację przeciwciał swoistych dla OUN w SM.

Przeciwciała skierowane przeciwko glejowemu kanałowi potasowemu KIR4.1 (kanał jonów potasowych prostowniczych do wewnątrz) były obecne w podgrupie pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podczas gdy nie występowały u pacjentów z innymi schorzeniami neurologicznymi i zdrowych osób z grupy kontrolnej.

Sugeruje się, że czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) odgrywa rolę neuroprotekcyjną w SM. Wykazano, że stężenia BDNF są niższe u pacjentów z RRMS w porównaniu ze zdrowymi kontrolami.

Obecnie istnieją biomarkery wskazujące na demielinizację w PNS. Zerowe białko mieliny (MPZ) jest składnikiem mieliny na powierzchni komórki, której ilość zmniejsza się w tkance, gdy w OUN dochodzi do demielinizacji. Obwodowe białko mieliny 22 (PMP22) jest glikoproteinowym składnikiem mieliny występującym tylko w OUN, gdzie stanowi 2-5% zawartości białka mieliny.

Receptor czynnika wzrostu nerwów P75 (p75 NGFR), znany również jako receptor neurotrofiny P75 (p75NTR) lub receptor czynnika wzrostu nerwów o niskim powinowactwie (LNGFR) jest ligandem, który odgrywa rolę w migracji komórek Schwanna i mielinizacji podczas rozwoju, apoptozie i aksonalnej regeneracja. Glikoproteina związana z mieliną (Anti-MAG) jest markerem mieliny, który jest raczej specyficzny dla PNS.

Testy neurofizjologiczne: Motoryczne Potencjały Wywołane (MEP) oceniają drogi ruchowe poprzez stymulację zakrętu przedśrodkowego. Jest cenny w ocenie zstępujących dróg ruchowych, PNS i mięśni. Badanie elektroneurograficzne (ENG) ocenia szybkość przewodzenia nerwów w PUN i zwykle nie jest stosowane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Nieliczne badania oceniające szybkość przewodzenia nerwów w PNS wśród pacjentów ze stwardnieniem rozsianym pokazują, że deficyty w PNS mogą być powszechne wśród pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

LECZENIE

Istnieją trzy aspekty leczenia SM:

1. Leczenie immunomodulacyjne mające na celu ograniczenie/zapobieganie nawrotom i spowolnienie postępu choroby. Pacjentów rozpoczynających leczenie immunomodulujące można podzielić na dwie grupy: z odpowiedzią lub bez odpowiedzi. Ta pierwsza odnosi korzyści z leczenia, podczas gdy druga nie reaguje na leczenie lub ma marginalną odpowiedź na leczenie. Osoby odpowiadające mogą po pewnym czasie stać się osobami nieodpowiadającymi. Obecnie celem leczenia immunomodulacyjnego wśród pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z RRMS jest brak dowodów na aktywność choroby (NEDA), u których pacjent nie ma nawrotów, nie ma wzrostu niesprawności ani nowych aktywnych zmian w MRI.
2. Objawowe leczenie niepełnosprawności chodzenia, problemów z układem moczowym, bólu, depresji, problemów seksualnych, spastyczności i zmęczenia. Ważnym elementem leczenia objawowego jest również neurorehabilitacja.
3. Leczenie nawrotów za pomocą dużych dawek kortykosteroidów.

FAMPRYDYNA Famprydyna (Ampyra/Dalfamprydyna/4-aminopirydyna) jest pierwszym lekiem doustnym zatwierdzonym przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejską Agencję Leków (EMA) do leczenia trudności w chodzeniu w SM. Został zatwierdzony w 2011 roku w Danii do leczenia pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z trudnościami w chodzeniu.

Famprydyna jest blokerem kanałów potasowych, którego głównym mechanizmem działania jest blokowanie kanałów potasowych bramkowanych napięciem. Blokuje wejście potasu do kanału, co prowadzi do gładszego przewodnictwa nerwowego, a następnie do poprawy amplitudy i czasu trwania potencjału czynnościowego. Famprydyna działa zarówno na ośrodkowy układ nerwowy, jak i na PNS, poprawia przewodnictwo nerwowe w zdemielinizowanych aksonach i poprawia zdolność chodzenia u części pacjentów z SM. Ponadto badanie wykazało poprawę funkcji poznawczych i kończyn górnych w wyniku leczenia famprydyną. Pacjenci, którzy nie odnoszą korzyści z leczenia famprydyną, są klasyfikowani jako niereagujący na leczenie. Obecnie nie badano mechanizmu odpowiedzialnego za brak odpowiedzi na famprydynę i przejście od odpowiedzi do braku odpowiedzi. Test czynnościowy T25FW jest szeroko stosowany do rozróżniania pacjentów jako odpowiadających lub niereagujących, jak również do monitorowania odpowiedzi na leczenie famprydyną. Gdy wskazane jest leczenie famprydyną, pacjenci zostaną poddani krótkotrwałemu leczeniu podczas wykonywania T25FW w celu ustalenia, czy nastąpiła odpowiedź na leczenie, czy też brak odpowiedzi. Jeśli pacjenci zostaną sklasyfikowani jako ci drudzy, leczenie zostanie przerwane. Podczas długotrwałego leczenia famprydyną corocznie ocenia się osoby, u których wystąpiła początkowa odpowiedź, pod kątem ciągłej odpowiedzi.

PODSUMOWANIE PRZEPISÓW BADANIA Upośledzenie chodzenia jest jednym z najczęstszych objawów stwardnienia rozsianego i zostało zgłoszone jako jeden z objawów o największym wpływie na jakość życia. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym z zaburzeniami chodzenia otrzymują bloker kanału potasowego, famprydynę, jeśli zareagują na to leczenie. Ustalono, że około 35% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z trudnościami w chodzeniu reaguje na to leczenie, a zatem poprawia się ich prędkość i przyspieszenie chodu. Stan odpowiedzi jest ustalany za pomocą testu funkcjonalnego T25FW. Obecność specyficznego przeciwciała kanału potasowego (KIR 4.1) wykazano u pacjentów z podtypem stwardnienia rozsianego, podczas gdy nieobecność u zdrowych osób kontrolnych. Zbadano przeciwciała wpływające na PNS, a tym samym pogarszające zdolność chodzenia, ale ich związek z SM pozostaje do zbadania.

Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym przechodzą neurodegenerację w OUN z postępującą niepełnosprawnością neurologiczną związaną z uszkodzeniem aksonów i neuronów, co jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do upośledzenia chodzenia. Zaangażowanie PUN w dysfunkcję kończyn dolnych oraz rola PNS jako potencjalnego markera progresji choroby w SM nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Wpływ famprydyny na PNS również nie został zbadany, a mechanizm braku odpowiedzi na leczenie famprydyną i przejścia od odpowiedzi do braku odpowiedzi pozostaje do wyjaśnienia.

W związku z tym ogólne pytanie badawcze niniejszej propozycji badań polega na dalszym wyjaśnieniu mechanizmów chorobowych związanych z SM. Ponadto, ogólnym celem tego projektu jest poszerzenie wiedzy na temat 1) neurodegeneracji i demielinizacji w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym w SM związanej z postępem choroby w czasie oraz 2) zbadanie mechanizmów, które mogą wyjaśnić różne odpowiedzi na leczenie famprydyną. Poniżej przedstawiono szczegółowe cele i hipotezy badawcze.

CELE STUDIÓW

Ogólnie przeprowadzane jest jedno badanie główne, które obejmuje trzy nieodłączne badania podrzędne. Cele głównego badania Zmiany w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym jako markery postępu choroby w stwardnieniu rozsianym są zatem następujące:

1. zbadanie tempa progresji i odpowiadających im zmian u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym podejmujących leczenie famprydyną, w odniesieniu do a) potwierdzonych rezonansem magnetycznym zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz b) badań neurofizjologicznych obwodowego układu nerwowego. (Badanie I).
2. w celu zbadania odpowiedzi potencjalnych biomarkerów krwi obwodowej na leczenie famprydyną u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. (Studium II).
3. porównanie szlaków motorycznych w ośrodkowym układzie nerwowym i obwodowym układzie nerwowym u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy reagują na leczenie famprydyną u pacjentów, którzy nie reagują.

Hipotezy zerowe to:

• Z czasem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dochodzi do neurodegeneracji w ośrodkowym układzie nerwowym, podczas gdy w obwodowym układzie nerwowym nie dochodzi do neurodegeneracji.
• Nie ma różnicy w biomarkerach OUN i PNS u pacjentów z SM.
• Nie ma różnic w szlakach motorycznych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy odpowiadają i nie reagują na leczenie famprydyną.
• Osoby reagujące na leczenie famprydyną nie zmieniają się z czasem w osoby niereagujące.

Uczestnicy zostaną poddani MRI, pobraniu próbek krwi, badaniom neurofizjologicznym i testom czynnościowym, jak opisano w części dotyczącej zarysie badania, w celu oceny odpowiedzi na leczenie famprydyną i markerów postępu choroby. Oprócz szeroko stosowanego T25FW, zostaną również przeprowadzone dodatkowe testy funkcjonalne, aby uzyskać bardziej szczegółowy przegląd funkcji kończyn dolnych i górnych, jednocześnie badając funkcje poznawcze w czasie. Test T25FW będzie również wykorzystany do identyfikacji osób reagujących na leczenie famprydyną.