中枢和周围神经系统变化作为多发性硬化症疾病进展的标志

背景技术多发性硬化症(MS)是一种自身免疫性、炎症性脱髓鞘疾病，靶向中枢神经系统(CNS)中的有髓鞘轴突。 它是年轻人最常见的非创伤性残疾原因。 大多数 MS 患者被诊断为 20 至 40 岁之间。 丹麦每 100,000 名居民中约有 155 名 MS 患者患病，是世界上患病率最高的国家之一。 MS 的病因尚不清楚，然而，遗传和环境因素的结合可能与触发该疾病有关。

临床表现 MS 会损害中枢神经系统并导致进行性残疾。 患者的临床症状取决于可发生在中枢神经系统任何部位的病变位置。 因此，神经损伤非常多变，包括感觉、运动、视觉、泌尿、协调和认知缺陷。 MS 根据疾病进展分为几类：复发缓解型多发性硬化症 (RRMS)、继发性进行性多发性硬化症 (SPMS) 和原发性进行性多发性硬化症 (PPMS)。 临床孤立综合征 (CIS) 是与 MS 相容的单次复发，伴有脱髓鞘的临床证据，超过 80% 的 CIS 患者在后期发展为 MS。

检查

McDonald 标准用于诊断 MS。 它们基于以下提到的临床试验支持的临床发现。 目的是证明神经损伤及时传播（CNS 中的病变具有不同的年龄）和 CNS 中的定位，同时排除其他情况：

1. 大脑和脊髓的磁共振成像 (MRI) 用于显示 CNS 中的病变。
2. 进行腰椎穿刺以证明中枢神经系统的炎症。 脑脊液分析也可以排除中枢神经系统感染。
3. 抽取血样以评估 IgG、葡萄糖和白蛋白，以评估血脑屏障 (BBB) 两侧的水平并排除其他情况。

4. 诱发电位可用于识别亚临床病变。

   • 视觉诱发电位 (VEP) 评估前部视觉通路，其中潜伏期延迟表明脱髓鞘。
   • 体感诱发电位 (SSEP) 评估脊髓后柱、脑干和体感皮层。

当前工作的其他方面

下面提到的检查的其他方面，不是诊断或监测 MS 的既定检查的一部分：

血样：目前，还没有确定的 MS 外周血生物标志物。 一项研究表明 SORCS3 基因是一种潜在的 MS 风险基因。 尽管它在 MS 的发病机制中可能很重要，但尚未被评估为 MS 的外周血生物标志物。

此外，一项研究筛选了血清样本，旨在识别 MS 中的 CNS 特异性抗体。

神经胶质钾通道 KIR4.1（内向整流钾离子通道）的抗体存在于 MS 患者的一个亚组中，而在患有其他神经系统疾病和健康对照的患者中则不存在。

脑源性神经营养因子 (BDNF) 被认为在 MS 中发挥神经保护作用。 与健康对照相比，RRMS 患者的 BDNF 浓度较低。

目前有指示 PNS 脱髓鞘的生物标志物。 髓鞘蛋白零 (MPZ) 是髓鞘的细胞表面成分，当 PNS 中发生脱髓鞘时，髓鞘在组织中减少。 外周髓鞘蛋白 22 (PMP22) 是仅存在于 PNS 中的髓鞘糖蛋白成分，占髓鞘蛋白含量的 2-5%。

P75 神经生长因子受体 (p75 NGFR) 也称为 P75 神经营养因子受体 (p75NTR) 或低亲和力神经生长因子受体 (LNGFR) 是一种配体，在发育、凋亡和轴突过程中参与雪旺细胞迁移和髓鞘形成再生。 抗髓磷脂相关糖蛋白 (Anti-MAG) 是一种对 PNS 具有特异性的髓磷脂标记物。

神经生理学测试：运动诱发电位 (MEP) 通过刺激中央前回来评估运动通路。 它在评估下行运动通路、PNS 和肌肉方面很有价值。 神经电图检查 (ENG) 评估 PNS 中的神经传导速度，通常不适用于 MS 患者。 很少有研究评估检查 MS 患者 PNS 中的神经传导速度，表明 PNS 缺陷在 MS 患者中可能很常见。

治疗

MS 治疗包括三个方面：

1. 旨在减少/预防复发和减缓疾病进展的免疫调节治疗。 开始接受免疫调节治疗的患者可分为两组：有反应者或无反应者。 前者从治疗中获益，而后者对治疗没有反应或反应微乎其微。 一段时间后，响应者可能会变成无响应者。 目前，在患有 RRMS 的 MS 患者中进行免疫调节治疗的目的是没有疾病活动的证据 (NEDA)，即患者没有复发、残疾没有增加并且 MRI 上没有新的活动性病变。
2. 行走障碍、尿路问题、疼痛、抑郁、性问题、痉挛和疲劳的对症治疗。 神经康复也是对症治疗的重要组成部分。
3. 使用高剂量皮质类固醇治疗复发。

氨吡啶氨吡啶 (Ampyra/Dalfampridine/4-aminopyridine) 是美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准的第一种用于治疗 MS 行走障碍的口服药物。 它于 2011 年在丹麦获准用于治疗有行走障碍的 MS 患者。

Fampridine 是一种钾通道阻滞剂，其主要作用机制是阻断电压门控钾通道。 它阻止钾进入通道，从而使神经传导更顺畅，并随后改善动作电位的幅度和持续时间。 Fampridine 作用于 CNS 和 PNS，增强脱髓鞘轴突的神经传导，并改善一部分 MS 患者的行走能力。 此外，一项研究表明，氨吡啶治疗可改善认知和上肢功能。 不能从氨吡啶治疗中获益的患者被归类为无反应者。 目前，尚未研究氨吡啶无反应和从有反应转为无反应背后的机制。 T25FW 的功能测试广泛用于区分患者是反应者还是非反应者，以及监测对氨吡啶治疗的反应。 当需要氨吡啶治疗时，患者将在接受 T25FW 的同时接受短期治疗，以确定是否对治疗有反应或无反应。 如果患者被归类为后者，将停止治疗。 在用氨吡啶进行长期治疗期间，每年都会评估初始反应者是否是持续反应者。

研究原理摘要 行走障碍是 MS 最常见的症状之一，据报道是对生活质量影响最大的症状之一。 如果有行走障碍的 MS 患者对这种治疗有反应，他们会接受钾通道阻滞剂氨吡啶。 已经确定，大约 35% 有行走障碍的 MS 患者对这种治疗有反应，因此他们的行走速度和加速度有所改善。 使用功能测试 T25FW 确定响应状态。 特定钾通道抗体 (KIR 4.1) 的存在已在 MS 患者的亚型中得到证实，而在健康对照中则不存在。 已经研究了影响 PNS 并因此加重行走能力的抗体，但它们与 MS 的联系仍有待研究。

MS 患者在 CNS 中发生神经变性，伴有与轴突和神经元损伤相关的进行性神经功能障碍，这是导致行走障碍的主要原因。 PNS 在下肢功能障碍中的作用以及 PNS 作为 MS 疾病进展的潜在标志物的作用仍有待充分阐明。 氨吡啶对 PNS 的影响也尚未得到检验，对氨吡啶治疗无反应和从反应到无反应的转化背后的机制仍有待阐明。

因此，本研究计划的总体研究问题是进一步阐明 MS 所涉及的疾病机制。 此外，该项目的总体目标是扩展以下方面的知识：1) MS 中枢和周围神经系统的神经变性和脱髓鞘与疾病随时间的进展相关，以及 2) 检查可以解释对氨吡啶治疗的不同反应的机制。 下面概述了具体的研究目的和假设。

学习目标

总体而言，进行了一项主要研究，该研究具有三个固有的子研究。 因此，作为多发性硬化症疾病进展标志的中枢和周围神经系统变化这一主要研究的目的是：

1. 调查进展率和相应的变化，在接受氨吡啶治疗的 MS 患者中，关于 a) 磁共振成像验证的中枢神经系统病变和 b) 周围神经系统的神经生理学检查。 （研究一）。
2. 研究潜在外周血生物标志物对 MS 患者氨吡啶治疗的反应。 （研究二）。
3. 比较对氨吡啶治疗无反应的 MS 患者中枢神经系统和周围神经系统的运动通路。

零假设是：

• 随着时间的推移，在 MS 患者中，中枢神经系统出现神经变性，而周围神经系统没有神经变性。
• MS 患者的 CNS 和 PNS 生物标志物没有差异。
• 在对氨吡啶治疗有反应和无反应的 MS 患者中，中枢和外周神经系统的运动通路没有差异。
• 随着时间的推移，氨吡啶治疗的反应者不会转变为无反应者。

如试验大纲部分所述，参与者将接受 MRI、血液样本、神经生理学检查和功能测试，以评估对氨吡啶治疗的反应和疾病进展的标志物。 除了广泛使用的 T25FW 之外，还将进行额外的功能测试，以更详细地了解下肢和上肢的功能，同时还会随着时间的推移检查认知能力。 T25FW 测试也将用于鉴定对氨吡啶治疗有反应的人。