Veranderingen in het centrale en perifere zenuwstelsel als markers van ziekteprogressie bij multiple sclerose

ACHTERGROND Multiple sclerose (MS) is een auto-immuun, inflammatoire demyeliniserende ziekte die zich richt op gemyeliniseerde axonen in het centrale zenuwstelsel (CZS). Het is de meest voorkomende niet-traumatische oorzaak van invaliditeit bij jonge mensen. De meeste MS-patiënten worden gediagnosticeerd tussen de 20 en 40 jaar. Denemarken heeft een prevalentie van ongeveer 155 MS-patiënten per 100.000 inwoners, wat tot de hoogste ter wereld behoort. De etiologie van MS is niet bekend, maar waarschijnlijk is een combinatie van genetische en omgevingsfactoren betrokken bij het uitlokken van de ziekte.

KLINISCHE PRESENTATIE MS beschadigt het CZS en veroorzaakt progressieve invaliditeit. Klinische symptomen van de patiënt zijn afhankelijk van de locatie van de laesies die overal in het CZS kunnen voorkomen. Bijgevolg zijn de neurologische stoornissen zeer variabel en bestaan ​​ze uit sensorische, motorische, visuele, urinaire, coördinatie- en cognitieve stoornissen. MS is onderverdeeld in verschillende categorieën op basis van ziekteprogressie: relapse-remitting multiple sclerose (RRMS), secundaire progressieve multiple sclerose (SPMS) en primaire progressieve multiple sclerose (PPMS). Klinisch geïsoleerd syndroom (CIS) is een enkele terugval die compatibel is met MS, vergezeld van paraklinisch bewijs van demyelinisatie, waarbij meer dan 80 procent van de patiënten met CIS MS in een later stadium ontwikkelt.

OPBOUWEN

McDonald-criteria worden gebruikt voor het diagnosticeren van MS. Ze zijn gebaseerd op klinische bevindingen die worden ondersteund door de hieronder vermelde paraklinische tests. Het doel is om in de tijd verspreide neurologische stoornissen (laesies in het CZS zijn van verschillende leeftijd) en lokalisatie in het CZS aan te tonen, terwijl andere aandoeningen worden uitgesloten:

1. Magnetic Resonance Imaging (MRI) van de hersenen en het ruggenmerg wordt gebruikt om laesies in het CZS aan te tonen.
2. Lumbale punctie wordt uitgevoerd om ontsteking in het CZS aan te tonen. Analyse van het CSF kan ook een infectie in het CZS uitsluiten.
3. Er worden bloedmonsters genomen om IgG, glucose en albumine te beoordelen om niveaus aan beide zijden van de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​te beoordelen en andere aandoeningen uit te sluiten.

4. Evoked Potentials zijn nuttig bij het identificeren van subklinische laesies.

   • Visual Evoked Potentials (VEP) beoordelen de anterieure visuele paden waar vertragingen in latenties duiden op demyelinisatie.
   • Somatosensorische Evoked Potentials (SSEP) beoordelen de achterste kolom van het ruggenmerg, de hersenstam en de somatosensorische cortex.

ANDERE ASPECTEN VAN DE HUIDIGE WERKING

De andere aspecten van de opwerking die hieronder worden genoemd, maken geen deel uit van de gevestigde opwerking voor het diagnosticeren of monitoren van MS:

Bloedmonsters: Momenteel zijn er geen gevestigde perifere bloedbiomarkers voor MS. Een studie heeft het SORCS3-gen aangetoond als een potentieel MS-risicogen. Het is tot nu toe niet geëvalueerd als een perifere bloedbiomarker voor MS, ondanks dat het potentieel belangrijk is in de pathogenese van MS.

Bovendien heeft een studie serummonsters gescreend om CZS-specifieke antilichamen bij MS te identificeren.

Antilichamen tegen het gliale kaliumkanaal KIR4.1 (Inward-rectifier kaliumionenkanaal) waren aanwezig in een subgroep van MS-patiënten, terwijl ze afwezig waren bij patiënten met andere neurologische aandoeningen en gezonde controles.

Van Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) wordt gesuggereerd dat het een neuroprotectieve rol speelt bij MS. Er is aangetoond dat BDNF-concentraties lager zijn bij patiënten met RRMS in vergelijking met gezonde controles.

Er zijn momenteel biomarkers die indicatief zijn voor demyelinisatie in het PZS. Myeline-eiwit nul (MPZ) is een celoppervlakcomponent van myeline, die in het weefsel afneemt wanneer demyelinisatie optreedt in het PZS. Perifere myeline-eiwit 22 (PMP22) is een glycoproteïnecomponent van myeline die alleen wordt aangetroffen in het PZS, waar het 2-5% van het myeline-eiwitgehalte uitmaakt.

De P75-zenuwgroeifactorreceptor (p75 NGFR), ook bekend als P75-neurotrofinereceptor (p75NTR) of zenuwgroeifactorreceptor met lage affiniteit (LNGFR), is een ligand, dat een rol speelt bij Schwann-celmigratie en myelinisatie tijdens ontwikkeling, apoptose en axonale regeneratie. Anti-myeline-geassocieerd glycoproteïne (Anti-MAG) is een myeline-marker die vrij specifiek is voor het PZS.

Neurofysiologische tests: Motor Evoked Potentials (MEP) beoordelen de motorische banen door de precentrale gyrus te stimuleren. Het is waardevol bij het evalueren van dalende motorbanen, PZS en spieren. Elektroneurografisch onderzoek (ENG) beoordeelt de zenuwgeleidingssnelheid in het PZS en wordt meestal niet toegepast bij patiënten met MS. Er zijn maar weinig studies die het onderzoek van zenuwgeleidingssnelheden in het PZS bij MS-patiënten hebben geëvalueerd, tonen aan dat tekorten in het PZS vaak voorkomen bij MS-patiënten.

BEHANDELING

Er zijn drie aspecten van MS-behandeling:

1. Immuunmodulerende behandeling met als doel terugvallen te verminderen/voorkomen en de progressie van de ziekte te vertragen. Patiënten bij wie een immunomodulerende behandeling wordt gestart, kunnen in twee groepen worden ingedeeld: responders of non-responders. De eerste profiteert van de behandeling terwijl de laatste niet of slechts marginaal reageert op de behandeling. Responders kunnen na een tijdje non-responders worden. Momenteel is het doel van immunomodulerende behandeling bij MS-patiënten met RRMS geen bewijs van ziekteactiviteit (NEDA), waarbij de patiënt geen terugval heeft, geen toename van invaliditeit en geen nieuwe actieve laesies op MRI.
2. Symptomatische behandeling van loopproblemen, urinewegproblemen, pijn, depressie, seksuele problemen, spasticiteit en vermoeidheid. Neurorevalidatie is ook een belangrijk onderdeel van de symptomatische behandeling.
3. Behandeling van recidieven met behulp van hoge doses corticosteroïden.

FAMPRIDINE Fampridine (Ampyra/Dalfampridine/4-aminopyridine) is het eerste orale middel dat is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de behandeling van loopproblemen bij MS. Het werd in 2011 in Denemarken goedgekeurd voor de behandeling van MS-patiënten met een loophandicap.

Fampridine is een kaliumkanaalblokker met als primair werkingsmechanisme het blokkeren van spanningsafhankelijke kaliumkanalen. Het voorkomt dat kalium het kanaal binnendringt, wat leidt tot een soepelere zenuwgeleiding en een daaropvolgende verbeterde amplitude en duur van het actiepotentiaal. Fampridine werkt op zowel het CZS als het PZS en verbetert de zenuwgeleiding in gedemyeliniseerde axonen en verbetert het loopvermogen bij een subgroep van MS-patiënten. Bovendien heeft een studie een verbetering van de cognitie en het functioneren van de bovenste ledematen aangetoond als gevolg van de behandeling met Fampridine. Patiënten die geen baat hebben bij de behandeling met Fampridine, worden geclassificeerd als non-responders. Momenteel is het mechanisme achter non-respons op Fampridine en de omzetting van respons naar non-respons niet onderzocht. De functionele test van T25FW wordt veel gebruikt om patiënten te onderscheiden als responders of non-responders en om de respons op behandeling met Fampridine te controleren. Wanneer behandeling met Fampridine geïndiceerd is, ondergaan patiënten een kortdurende behandelingsperiode terwijl ze de T25FW ondergaan om vast te stellen of er een respons op de behandeling is of geen respons. Als patiënten als laatste worden geclassificeerd, wordt de behandeling stopgezet. Tijdens een langdurige behandeling met Fampridine worden de initiële responders jaarlijks geëvalueerd om te bepalen of zij continue responders zijn.

SAMENVATTING VAN DE RATIONALE ONDERZOEK Loopproblemen zijn een van de meest voorkomende symptomen van MS en worden beschreven als een van de meest invloedrijke symptomen op de kwaliteit van leven. MS-patiënten met loopproblemen krijgen de kaliumantagonist, Fampridine, als ze op deze behandeling reageren. Er is vastgesteld dat ongeveer 35% van de MS-patiënten met een loophandicap reageren op deze behandeling en dus verbeteringen in hun loopsnelheid en versnelling hebben. De responsstatus wordt vastgesteld met behulp van de functietest T25FW. De aanwezigheid van een specifiek kaliumkanaalantilichaam (KIR 4.1) is aangetoond bij een subtype van MS-patiënten, terwijl het afwezig is bij gezonde controles. Er is onderzoek gedaan naar antilichamen die het PZS aantasten en dus het loopvermogen verergeren, maar hun verband met MS moet nog worden onderzocht.

MS-patiënten ondergaan neurodegeneratie in het CZS met progressieve neurologische invaliditeit geassocieerd met axonale en neuronale schade, wat een belangrijke bijdrage levert aan loopstoornissen. De betrokkenheid van het PZS bij de disfunctie van de onderste ledematen, evenals de rol van het PZS als een potentiële marker van ziekteprogressie bij MS moet nog volledig worden opgehelderd. Het effect van Fampridine in relatie tot het PZS is ook niet onderzocht en het mechanisme achter non-respons op behandeling met Fampridine en conversie van respons naar non-respons moet nog worden opgehelderd.

Bijgevolg is de algemene onderzoeksvraag van het huidige onderzoeksvoorstel het verder ophelderen van de ziektemechanismen die betrokken zijn bij MS. Bovendien is het algemene doel van dit project om de kennis uit te breiden over 1) neurodegeneratie en demyelinisatie in het centrale en perifere zenuwstelsel bij MS gekoppeld aan ziekteprogressie in de tijd en 2) mechanismen te onderzoeken die de verschillende reacties op behandeling met Fampridine kunnen verklaren. Hieronder worden de specifieke onderzoeksdoelen en hypothesen uiteengezet.

STUDIE DOELSTELLINGEN

In totaal wordt één hoofdonderzoek uitgevoerd, dat drie inherente deelonderzoeken heeft. De doelstellingen van de hoofdstudie Veranderingen in het centrale en perifere zenuwstelsel als markers van ziekteprogressie bij multiple sclerose zijn daarom:

1. om de progressiesnelheid en de overeenkomstige veranderingen te onderzoeken bij patiënten met MS die met Fampridine worden behandeld, met betrekking tot a) door magnetische resonantie beeldvorming geverifieerde laesies in het centrale zenuwstelsel en b) neurofysiologische onderzoeken van het perifere zenuwstelsel. (Studie I).
2. om de respons te onderzoeken van potentiële perifere bloedbiomarkers op behandeling met Fampridine bij patiënten met MS. (Studie II).
3. om motorische routes in het centrale zenuwstelsel en het perifere zenuwstelsel te vergelijken bij patiënten met MS die reageren op non-responders op de behandeling met Fampridine.

Nulhypothesen zijn:

• Na verloop van tijd is er bij MS-patiënten neurodegeneratie in het centrale zenuwstelsel, terwijl er geen neurodegeneratie is in het perifere zenuwstelsel.
• Er is geen verschil in biomarkers van het CZS en het PZS bij MS-patiënten.
• Er zijn geen verschillen in de motorische banen van het centrale en perifere zenuwstelsel bij patiënten met MS die wel en niet reageren op de behandeling met Fampridine.
• Mensen die reageren op de behandeling met Fampridine veranderen na verloop van tijd niet in mensen die niet reageren.

Deelnemers ondergaan MRI, bloedmonsters, neurofysiologische onderzoeken en de functionele tests, zoals beschreven in het gedeelte over het overzicht van de studie, om de respons op de behandeling met Fampridine en markers van ziekteprogressie te evalueren. Naast de veelgebruikte T25FW zullen er ook aanvullende functietesten worden uitgevoerd om een ​​meer gedetailleerd overzicht te krijgen van de functie van de onderste en bovenste ledematen en tegelijkertijd de cognitie in de tijd te onderzoeken. De T25FW-test zal ook worden gebruikt voor identificatie van responders op behandeling met Fampridine.