Изменения центральной и периферической нервной системы как маркеры прогрессирования заболевания при рассеянном склерозе

ПРЕДПОСЫЛКИ Рассеянный склероз (РС) представляет собой аутоиммунное воспалительное демиелинизирующее заболевание, поражающее миелинизированные аксоны в центральной нервной системе (ЦНС). Это наиболее частая нетравматическая причина инвалидности у молодых людей. Большинство пациентов с РС диагностируют в возрасте от 20 до 40 лет. В Дании распространенность составляет примерно 155 пациентов с РС на 100 000 жителей, что является одним из самых высоких показателей в мире. Этиология рассеянного склероза неизвестна, однако в возникновении заболевания, вероятно, участвует сочетание генетических факторов и факторов окружающей среды.

КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОЯВЛЕНИЕ РС повреждает ЦНС и вызывает прогрессирующую инвалидность. Клинические симптомы больного зависят от локализации очагов поражения, которые могут возникать в любом отделе ЦНС. Следовательно, неврологические нарушения очень разнообразны и состоят из сенсорных, моторных, зрительных, мочевых, координационных и когнитивных нарушений. Рассеянный склероз подразделяется на несколько категорий в зависимости от прогрессирования заболевания: рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) и первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS). Клинически изолированный синдром (КИС) представляет собой единичный рецидив, совместимый с РС, сопровождающийся параклиническими признаками демиелинизации, при этом более чем у 80% пациентов с КИС развивается РС на более поздних стадиях.

ПОДГОТОВКА

Критерии Макдональда используются для диагностики рассеянного склероза. Они основаны на клинических данных, подтвержденных параклиническими тестами, упомянутыми ниже. Цель — показать диссеминированные во времени неврологические нарушения (поражения ЦНС разного возраста) и локализацию в ЦНС, исключив при этом другие состояния:

1. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга используется для выявления поражений ЦНС.
2. Люмбальную пункцию проводят для выявления воспалительного процесса в ЦНС. Анализ ЦСЖ также может исключить инфекцию ЦНС.
3. Образцы крови берутся для оценки IgG, глюкозы и альбумина, чтобы оценить уровни по обе стороны гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и исключить другие состояния.

4. Вызванные потенциалы полезны при идентификации субклинических поражений.

   • Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) оценивают передние зрительные пути, где задержки латентного периода указывают на демиелинизацию.
   • Соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) оценивают задний столб спинного мозга, ствол мозга и соматосенсорную кору.

ДРУГИЕ АСПЕКТЫ ТЕКУЩЕЙ ПРОРАБОТКИ

Другие аспекты исследования, упомянутые ниже, не являются частью установленного исследования по диагностике или мониторингу рассеянного склероза:

Образцы крови: В настоящее время не существует установленных биомаркеров периферической крови для рассеянного склероза. Исследование продемонстрировало ген SORCS3 как потенциальный ген риска рассеянного склероза. Он еще не оценивался как биомаркер периферической крови для рассеянного склероза, несмотря на то, что он потенциально важен в патогенезе рассеянного склероза.

Кроме того, в исследовании были проверены образцы сыворотки с целью выявления специфических для ЦНС антител при РС.

Антитела к глиальному калиевому каналу KIR4.1 (калиевый ионный канал внутреннего выпрямления) присутствовали в подгруппе пациентов с РС и отсутствовали среди пациентов с другими неврологическими состояниями и здоровых людей.

Предполагается, что нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) играет нейропротекторную роль при РС. Было показано, что концентрации BDNF ниже у пациентов с RRMS по сравнению со здоровым контролем.

В настоящее время существуют биомаркеры, указывающие на демиелинизацию в ПНС. Нулевой миелиновый белок (MPZ) представляет собой компонент миелина на клеточной поверхности, количество которого уменьшается в ткани, когда в ПНС происходит демиелинизация. Периферический миелиновый белок 22 (PMP22) представляет собой гликопротеиновый компонент миелина, обнаруженный только в ПНС, где на его долю приходится 2-5% содержания белка миелина.

Рецептор фактора роста нервов P75 (p75 NGFR), также известный как рецептор нейротрофина P75 (p75NTR) или рецептор фактора роста нервов с низким сродством (LNGFR), представляет собой лиганд, который играет роль в миграции шванновских клеток и миелинизации во время развития, апоптозе и аксональном повреждении. регенерация. Антимиелин-ассоциированный гликопротеин (анти-MAG) представляет собой миелиновый маркер, довольно специфичный для ПНС.

Нейрофизиологические тесты: моторные вызванные потенциалы (МВП) оценивают двигательные пути путем стимуляции прецентральной извилины. Это ценно при оценке нисходящих двигательных путей, ПНС и мышц. Электронейрографическое исследование (ЭНГ) оценивает скорость проведения нервов в ПНС и обычно не применяется у пациентов с РС. Несколько исследований, в которых оценивали скорость нервной проводимости в ПНС у пациентов с РС, показывают, что дефицит ПНС может быть обычным явлением среди пациентов с РС.

УХОД

Есть три аспекта лечения рассеянного склероза:

1. Иммуномодулирующее лечение с целью уменьшения/предотвращения рецидивов и замедления прогрессирования заболевания. Пациентов, которым начато иммуномодулирующее лечение, можно разделить на две группы: респондеры и нереспондеры. Первые извлекают пользу из лечения, в то время как вторые не реагируют на лечение или реагируют незначительно. Респонденты могут стать нереспондерами через некоторое время. В настоящее время целью иммуномодулирующей терапии у больных РС с РРРС является отсутствие признаков активности заболевания (NEDA), при которых у больного отсутствуют рецидивы, нарастание трудоспособности и отсутствие новых активных очагов на МРТ.
2. Симптоматическое лечение нарушений ходьбы, проблем с мочевыводящими путями, болей, депрессии, сексуальных проблем, спастичности и усталости. Нейрореабилитация также является важной частью симптоматического лечения.
3. Лечение рецидивов с использованием высоких доз кортикостероидов.

ФАМПРИДИН Фампридин (Ампира/Дальфампридин/4-аминопиридин) является первым пероральным препаратом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения нарушения ходьбы при РС. Он был одобрен в 2011 году в Дании для лечения пациентов с рассеянным склерозом с нарушениями ходьбы.

Фампридин — блокатор калиевых каналов, основной механизм действия которого заключается в блокировании потенциалзависимых калиевых каналов. Он блокирует попадание калия в канал, что приводит к более гладкой нервной проводимости и последующему улучшению амплитуды и продолжительности потенциала действия. Фампридин действует как на ЦНС, так и на ПНС, усиливает нервную проводимость в демиелинизированных аксонах и улучшает способность ходить у некоторых пациентов с РС. Кроме того, исследование продемонстрировало улучшение когнитивных функций и функционирования верхних конечностей в результате лечения фампридином. Пациенты, которым не помогает лечение фампридином, классифицируются как не ответившие на лечение. В настоящее время механизм отсутствия ответа на фампридин и перехода от ответа к отсутствию ответа не изучен. Функциональный тест T25FW широко используется для различения пациентов как отвечающих или не отвечающих, а также для мониторинга ответа на лечение фампридином. Когда показано лечение фампридином, пациенты будут проходить краткосрочный период лечения во время прохождения T25FW, чтобы установить, есть ли ответ на лечение или отсутствие ответа. Если пациенты относятся к последним, лечение будет прекращено. Во время длительного лечения Фампридином пациентов с начальным ответом ежегодно оценивают на предмет того, являются ли они постоянными ответчиками.

РЕЗЮМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОБОСНОВАНИЕ Нарушение ходьбы является одним из наиболее распространенных симптомов рассеянного склероза и считается одним из наиболее влияющих симптомов на качество жизни. Пациенты с рассеянным склерозом с нарушениями ходьбы получают блокатор калиевых каналов фампридин, если они реагируют на это лечение. Было установлено, что примерно 35% пациентов с рассеянным склерозом с нарушениями ходьбы реагируют на это лечение, и, таким образом, у них улучшается скорость ходьбы и ускорение. Статус ответа устанавливается с помощью функционального теста T25FW. Присутствие специфического антитела к калиевому каналу (KIR 4.1) было продемонстрировано у пациентов с подтипом РС, но отсутствовало у здоровых людей. Антитела, влияющие на ПНС и, таким образом, ухудшающие способность ходить, были изучены, но их связь с РС еще предстоит изучить.

У пациентов с РС происходит нейродегенерация в ЦНС с прогрессирующей неврологической инвалидностью, связанной с повреждением аксонов и нейронов, что является основным фактором нарушения ходьбы. Участие ПНС в дисфункции нижних конечностей, а также роль ПНС как потенциального маркера прогрессирования заболевания при РС еще предстоит полностью выяснить. Эффект Фампридина в отношении ПНС также не изучался, и механизм отсутствия ответа на лечение Фампридином и перехода от ответа к отсутствию ответа еще предстоит выяснить.

Следовательно, общий исследовательский вопрос настоящего исследовательского предложения заключается в дальнейшем прояснении механизмов заболевания, связанных с РС. Кроме того, общая цель этого проекта состоит в том, чтобы расширить знания о 1) нейродегенерации и демиелинизации в центральной и периферической нервной системе при РС, связанных с прогрессированием заболевания с течением времени, и 2) изучить механизмы, которые могут объяснить различные ответы на лечение фампридином. Ниже изложены конкретные цели исследования и гипотезы.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

В целом проводится одно основное исследование, которое имеет три внутренних дополнительных исследования. Поэтому целями основного исследования «Изменения центральной и периферической нервной системы как маркеры прогрессирования заболевания при рассеянном склерозе» являются:

1. исследовать скорость прогрессирования и соответствующие изменения у пациентов с рассеянным склерозом, получающих лечение фампридином, в отношении а) подтвержденных магнитно-резонансной томографией поражений центральной нервной системы и б) нейрофизиологических исследований периферической нервной системы. (Исследование I).
2. исследовать реакцию потенциальных биомаркеров периферической крови на лечение фампридином у пациентов с РС. (Исследование II).
3. сравнить двигательные пути в центральной нервной системе и периферической нервной системе у пациентов с рассеянным склерозом, которые отвечают на лечение фампридином, но не отвечают.

Нулевые гипотезы:

• Со временем у больных рассеянным склерозом наблюдается нейродегенерация в центральной нервной системе, в то время как в периферической нервной системе нейродегенерация отсутствует.
• Нет никакой разницы в биомаркерах ЦНС и ПНС у больных РС.
• Различий в двигательных путях центральной и периферической нервной системы у больных РС, отвечающих и не отвечающих на лечение Фампридином, нет.
• Ответившие на лечение фампридином не превращаются в не ответивших на лечение с течением времени.

Участники пройдут МРТ, образцы крови, нейрофизиологическое обследование и функциональное тестирование, как описано в разделе описания исследования, чтобы оценить реакцию на лечение фампридином и маркеры прогрессирования заболевания. В дополнение к широко используемому тесту T25FW также будут проводиться дополнительные функциональные тесты, чтобы получить более подробный обзор функции нижних и верхних конечностей, а также изучить когнитивные функции с течением времени. Тест T25FW также будет использоваться для выявления пациентов, ответивших на лечение фампридином.