Veränderungen des zentralen und peripheren Nervensystems als Marker für den Krankheitsverlauf bei Multipler Sklerose

HINTERGRUND Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche demyelinisierende Autoimmunerkrankung, die auf myelinisierte Axone im Zentralnervensystem (ZNS) abzielt. Es ist die häufigste nichttraumatische Ursache für Behinderungen bei jungen Menschen. Die meisten MS-Patienten werden im Alter zwischen 20 und 40 Jahren diagnostiziert. Dänemark hat eine Prävalenz von ungefähr 155 MS-Patienten pro 100.000 Einwohner, was zu den höchsten der Welt gehört. Die Ätiologie der MS ist nicht bekannt, jedoch ist wahrscheinlich eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren an der Auslösung der Krankheit beteiligt.

KLINISCHES BILD MS schädigt das ZNS und verursacht eine fortschreitende Behinderung. Die klinischen Symptome des Patienten hängen von der Lokalisation der Läsionen ab, die überall im ZNS auftreten können. Folglich sind die neurologischen Beeinträchtigungen sehr variabel und bestehen aus sensorischen, motorischen, visuellen, urinausscheidenden, koordinativen und kognitiven Defiziten. MS wird basierend auf dem Krankheitsverlauf in mehrere Kategorien eingeteilt: schubförmige Multiple Sklerose (RRMS), sekundär progrediente Multiple Sklerose (SPMS) und primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS). Das klinisch isolierte Syndrom (CIS) ist ein einzelner Schub, der mit MS vereinbar ist, begleitet von paraklinischen Anzeichen einer Demyelinisierung, wobei mehr als 80 Prozent der Patienten mit CIS MS in einem späteren Stadium entwickeln.

AUFARBEITUNG

McDonald-Kriterien werden zur Diagnose von MS verwendet. Sie basieren auf klinischen Befunden, die durch die unten erwähnten paraklinischen Tests gestützt werden. Ziel ist es, zeitlich gestreute neurologische Beeinträchtigungen (Läsionen im ZNS unterschiedlichen Alters) und Lokalisation im ZNS unter Ausschluss anderer Erkrankungen aufzuzeigen:

1. Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und des Rückenmarks wird verwendet, um Läsionen im ZNS darzustellen.
2. Eine Lumbalpunktion wird durchgeführt, um eine Entzündung im ZNS nachzuweisen. Eine Liquoranalyse kann auch eine Infektion im ZNS ausschließen.
3. Blutproben werden entnommen, um IgG, Glukose und Albumin zu bestimmen, um die Werte auf beiden Seiten der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zu bestimmen und andere Erkrankungen auszuschließen.

4. Evozierte Potenziale sind nützlich, um subklinische Läsionen zu identifizieren.

   • Visuell evozierte Potenziale (VEP) bewerten die vorderen Sehbahnen, wo Verzögerungen in den Latenzen eine Demyelinisierung anzeigen.
   • Somatosensorisch evozierte Potenziale (SSEP) bewerten die hintere Säule des Rückenmarks, den Hirnstamm und den somatosensorischen Kortex.

ANDERE ASPEKTE DER AKTUELLEN AUFARBEITUNG

Die anderen Aspekte der Aufarbeitung, die unten erwähnt werden, sind nicht Teil der etablierten Aufarbeitung zur Diagnose oder Überwachung von MS:

Blutproben: Derzeit gibt es keine etablierten peripheren Blutbiomarker für MS. Eine Studie hat das SORCS3-Gen als potenzielles MS-Risikogen nachgewiesen. Es wurde bisher nicht als peripherer Blut-Biomarker für MS bewertet, obwohl es potenziell wichtig für die Pathogenese von MS ist.

Darüber hinaus wurden in einer Studie Serumproben mit dem Ziel untersucht, ZNS-spezifische Antikörper bei MS zu identifizieren.

Antikörper gegen den glialen Kaliumkanal KIR4.1 (Inward-rectifier-Kaliumionenkanal) waren in einer Untergruppe von MS-Patienten vorhanden, während sie bei Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen und gesunden Kontrollpersonen fehlten.

Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) spielt vermutlich eine neuroprotektive Rolle bei MS. Es wurde gezeigt, dass die BDNF-Konzentrationen bei Patienten mit RRMS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen niedriger sind.

Derzeit gibt es Biomarker, die auf eine Demyelinisierung im PNS hinweisen. Myelin Protein Zero (MPZ) ist eine Zelloberflächenkomponente von Myelin, die im Gewebe abnimmt, wenn eine Demyelinisierung im PNS auftritt. Peripheres Myelinprotein 22 (PMP22) ist eine Glykoproteinkomponente von Myelin, die nur im PNS vorkommt, wo sie 2–5 % des Myelinproteingehalts ausmacht.

Der P75-Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor (p75 NGFR), auch bekannt als P75-Neurotrophin-Rezeptor (p75NTR) oder niederaffiner Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor (LNGFR), ist ein Ligand, der eine Rolle bei der Migration und Myelinisierung von Schwann-Zellen während der Entwicklung, Apoptose und Axon spielt Regeneration. Anti-Myelin-assoziiertes Glykoprotein (Anti-MAG) ist ein Myelin-Marker, der ziemlich spezifisch für das PNS ist.

Neurophysiologische Tests: Motor Evozierte Potentiale (MEP) bewerten die motorischen Bahnen durch Stimulierung des präzentralen Gyrus. Es ist wertvoll bei der Bewertung absteigender motorischer Bahnen, PNS und Muskeln. Die elektroneurographische Untersuchung (ENG) bewertet die Nervenleitgeschwindigkeit im PNS und wird normalerweise nicht bei Patienten mit MS angewendet. Nur wenige Studien, die die Untersuchung der Nervenleitungsgeschwindigkeiten im PNS bei MS-Patienten ausgewertet haben, zeigen, dass Defizite im PNS bei MS-Patienten häufig vorkommen können.

BEHANDLUNG

Es gibt drei Aspekte der MS-Behandlung:

1. Immunmodulatorische Behandlung mit dem Ziel, Schübe zu reduzieren/verhindern und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Patienten, die mit einer immunmodulatorischen Behandlung begonnen werden, können in zwei Gruppen eingeteilt werden: Responder oder Non-Responder. Ersteres profitiert von der Behandlung, während letzteres nicht oder nur geringfügig auf die Behandlung anspricht. Aus Respondern können nach einiger Zeit Non-Responder werden. Derzeit ist das Ziel der immunmodulatorischen Behandlung bei MS-Patienten mit RRMS, kein Nachweis der Krankheitsaktivität (NEDA), wenn der Patient keine Schübe, keine Zunahme der Behinderung und keine neuen aktiven Läsionen im MRT hat.
2. Symptomatische Behandlung von Gehbehinderungen, Harnwegsproblemen, Schmerzen, Depressionen, sexuellen Problemen, Spastik und Müdigkeit. Auch die Neurorehabilitation ist ein wichtiger Bestandteil der symptomatischen Behandlung.
3. Behandlung von Schüben mit hochdosierten Kortikosteroiden.

FAMPRIDIN Fampridin (Ampyra/Dalfampridin/4-Aminopyridin) ist der erste orale Wirkstoff, der von der Food and Drug Administration (FDA) und der European Medicines Agency (EMA) für die Behandlung von Gehbehinderung bei MS zugelassen wurde. Es wurde 2011 in Dänemark für die Behandlung von MS-Patienten mit Gehbehinderung zugelassen.

Fampridin ist ein Kaliumkanalblocker mit einem primären Wirkmechanismus der Blockierung spannungsgesteuerter Kaliumkanäle. Es blockiert den Eintritt von Kalium in den Kanal, was zu einer glatteren Nervenleitung und einer anschließend verbesserten Amplitude und Dauer des Aktionspotentials führt. Fampridin wirkt sowohl auf das ZNS als auch auf das PNS und verbessert die Nervenleitung in demyelinisierten Axonen und verbessert die Gehfähigkeit bei einer Untergruppe von MS-Patienten. Darüber hinaus hat eine Studie eine Verbesserung der Kognition und der Funktionsfähigkeit der oberen Extremitäten als Ergebnis der Behandlung mit Fampridin gezeigt. Patienten, die von einer Behandlung mit Fampridin nicht profitieren, werden als Non-Responder eingestuft. Derzeit wurde der Mechanismus hinter dem Nichtansprechen auf Fampridin und der Umwandlung von einem Ansprechen in ein Nichtansprechen nicht untersucht. Der Funktionstest von T25FW wird häufig verwendet, um Patienten als Responder oder Non-Responder zu unterscheiden und das Ansprechen auf die Behandlung mit Fampridin zu überwachen. Wenn eine Behandlung mit Fampridin indiziert ist, werden die Patienten während der T25FW kurzzeitig behandelt, um festzustellen, ob sie auf die Behandlung ansprechen oder nicht ansprechen. Wenn Patienten als Letzteres eingestuft werden, wird die Behandlung beendet. Während der Langzeitbehandlung mit Fampridin werden die Erstansprechenden jährlich dahingehend beurteilt, ob sie kontinuierliche Responder sind.

ZUSAMMENFASSUNG DER STUDIENBEGRÜNDUNG Gehbehinderung ist eines der häufigsten Symptome von MS und wurde als eines der Symptome mit der größten Auswirkung auf die Lebensqualität berichtet. MS-Patienten mit Gehbehinderung erhalten den Kaliumkanalblocker Fampridin, wenn sie auf diese Behandlung ansprechen. Es wurde festgestellt, dass etwa 35 % der MS-Patienten mit Gehbehinderung auf diese Behandlung ansprechen und daher Verbesserungen in ihrer Gehgeschwindigkeit und -beschleunigung aufweisen. Der Ansprechstatus wird mit dem Funktionstest T25FW ermittelt. Das Vorhandensein eines spezifischen Kaliumkanal-Antikörpers (KIR 4.1) wurde bei einem Subtyp von MS-Patienten nachgewiesen, während er bei gesunden Kontrollpersonen fehlt. Antikörper, die das PNS beeinflussen und somit die Gehfähigkeit beeinträchtigen, wurden untersucht, aber ihre Verbindungen zu MS müssen noch untersucht werden.

MS-Patienten unterliegen einer Neurodegeneration im ZNS mit fortschreitender neurologischer Behinderung, die mit axonalen und neuronalen Schäden verbunden ist, die einen wesentlichen Beitrag zur Gehbehinderung leisten. Die Beteiligung des PNS an der Dysfunktion der unteren Extremitäten sowie die Rolle des PNS als potenzieller Marker für den Krankheitsverlauf bei MS müssen noch vollständig aufgeklärt werden. Die Wirkung von Fampridin in Bezug auf das PNS wurde ebenfalls nicht untersucht, und der Mechanismus hinter dem Nichtansprechen auf die Behandlung mit Fampridin und der Umwandlung von einem Ansprechen in ein Nichtansprechen muss noch aufgeklärt werden.

Folglich besteht die übergeordnete Forschungsfrage des vorliegenden Studienantrags darin, die an MS beteiligten Krankheitsmechanismen weiter aufzuklären. Darüber hinaus besteht das übergeordnete Ziel dieses Projekts darin, das Wissen über 1) Neurodegeneration und Demyelinisierung im zentralen und peripheren Nervensystem bei MS im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Krankheit im Laufe der Zeit zu erweitern und 2) Mechanismen zu untersuchen, die das unterschiedliche Ansprechen auf die Behandlung mit Fampridin erklären können. Im Folgenden werden die spezifischen Studienziele und Hypothesen skizziert.

STUDIENZIELE

Insgesamt wird eine Hauptstudie durchgeführt, die aus drei inhärenten Teilstudien besteht. Die Ziele der Hauptstudie Veränderungen des zentralen und peripheren Nervensystems als Marker des Krankheitsverlaufs bei Multipler Sklerose sind daher:

1. zur Untersuchung der Progressionsrate und der entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit MS, die mit Fampridin behandelt werden, in Bezug auf a) durch Magnetresonanztomographie nachgewiesene Läsionen im zentralen Nervensystem und b) neurophysiologische Untersuchungen des peripheren Nervensystems. (Studie I).
2. zur Untersuchung des Ansprechens potenzieller Biomarker des peripheren Blutes auf die Behandlung mit Fampridin bei Patienten mit MS. (Studie II).
3. zum Vergleich der motorischen Bahnen im zentralen Nervensystem und im peripheren Nervensystem bei Patienten mit MS, die auf Patienten ohne Ansprechen auf die Behandlung mit Fampridin ansprechen.

Nullhypothesen sind:

• Im Laufe der Zeit kommt es bei MS-Patienten zu einer Neurodegeneration im zentralen Nervensystem, während keine Neurodegeneration im peripheren Nervensystem auftritt.
• Es gibt keinen Unterschied zwischen den Biomarkern des ZNS und des PNS bei MS-Patienten.
• Bei MS-Patienten, die auf die Behandlung mit Fampridin ansprechen oder nicht ansprechen, gibt es keine Unterschiede in den motorischen Bahnen des zentralen und peripheren Nervensystems.
• Responder auf die Behandlung mit Fampridin werden im Laufe der Zeit nicht zu Non-Respondern.

Die Teilnehmer werden MRT, Blutproben, neurophysiologischen Untersuchungen und Funktionstests unterzogen, wie im Abschnitt Studienbeschreibung beschrieben, um das Ansprechen auf die Behandlung mit Fampridin und Marker für das Fortschreiten der Krankheit zu bewerten. Neben dem weit verbreiteten T25FW werden auch zusätzliche Funktionstests durchgeführt, um einen detaillierteren Überblick über die Funktion der unteren und oberen Extremitäten zu erhalten und gleichzeitig die Kognition im Zeitverlauf zu untersuchen. Der T25FW-Test wird auch zur Identifizierung von Respondern auf die Behandlung mit Fampridin verwendet.