Förändringar i centrala och perifera nervsystemet som markörer för sjukdomsprogression vid multipel skleros

BAKGRUND Multipel skleros (MS) är en autoimmun, inflammatorisk demyeliniserande sjukdom som riktar sig mot myeliniserade axoner i det centrala nervsystemet (CNS). Det är den vanligaste icke-traumatiska orsaken till funktionshinder hos unga. De flesta MS-patienter diagnostiseras mellan 20 och 40 år. Danmark har en prevalens på cirka 155 MS-patienter per 100 000 invånare, vilket är bland de högsta i världen. Etiologin för MS är inte känd, men en kombination av genetiska och miljömässiga faktorer är sannolikt inblandade i att utlösa sjukdomen.

KLINISK PRESENTATION MS skadar CNS och orsakar progressiv funktionsnedsättning. Kliniska symtom hos patienten beror på platsen för lesionerna som kan uppstå var som helst i CNS. Följaktligen är de neurologiska störningarna mycket varierande och består av sensoriska, motoriska, visuella, urin-, koordinations- och kognitiva brister. MS delas in i flera kategorier baserat på sjukdomsprogression: skovförlöpande multipel skleros (RRMS), sekundär progressiv multipel skleros (SPMS) och primär progressiv multipel skleros (PPMS). Kliniskt isolerat syndrom (CIS) är ett enstaka skov som är kompatibelt med MS åtföljt av parakliniska bevis på demyelinisering där mer än 80 procent av patienterna med CIS utvecklar MS i ett senare skede.

ARBETA UPP

McDonald-kriterier används för att diagnostisera MS. De är baserade på kliniska fynd som stöds av parakliniska tester som nämns nedan. Syftet är att påvisa neurologiska funktionsnedsättningar som sprids i tid (lesioner i CNS är av olika ålder) och lokalisering i CNS, samtidigt som andra tillstånd utesluts:

1. Magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan och ryggmärgen används för att påvisa lesioner i CNS.
2. Lumbalpunktion utförs för att påvisa inflammation i CNS. Analys av CSF kan också utesluta infektion i CNS.
3. Blodprover tas för att bedöma IgG, glukos och albumin för att bedöma nivåerna på båda sidor av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​och för att utesluta andra tillstånd.

4. Framkallade potentialer är användbara för att identifiera subkliniska lesioner.

   • Visual Evoked Potentials (VEP) bedömer de främre synvägarna där förseningar i latenser indikerar demyelinisering.
   • Somatosensory Evoked Potentials (SSEP) bedömer den bakre kolumnen i ryggmärgen, hjärnstammen och somatosensoriska cortex.

ANDRA ASPEKTER AV NUVARANDE ARBETE

De andra aspekterna av upparbetningen som nämns nedan är inte en del av den etablerade upparbetningen för att diagnostisera eller övervaka MS:

Blodprover: För närvarande finns det inga etablerade biomarkörer för perifert blod för MS. En studie har visat att SORCS3-genen är en potentiell MS-riskgen. Det har ännu inte utvärderats som en biomarkör för perifert blod för MS, trots att det är potentiellt viktigt i patogenesen av MS.

Dessutom har en studie screenat serumprover som syftar till att identifiera CNS-specifika antikroppar i MS.

Antikroppar mot den gliakaliumkanalen KIR4.1 (Inward-Rectifier kaliumjonkanal) fanns i en undergrupp av MS-patienter medan de var frånvarande bland patienter med andra neurologiska tillstånd och friska kontroller.

Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) föreslås spela en neuroprotektiv roll vid MS. BDNF-koncentrationer har visat sig vara lägre hos patienter med RRMS jämfört med friska kontroller.

Det finns för närvarande biomarkörer som tyder på demyelinisering i PNS. Myelinprotein noll (MPZ) är en cellytekomponent i myelin, som minskar i vävnaden när demyelinisering sker i PNS. Perifert myelinprotein 22 (PMP22) är en glykoproteinkomponent av myelin som endast finns i PNS, där det står för 2-5 % av myelinproteininnehållet.

P75-nervtillväxtfaktorreceptorn (p75 NGFR) även känd som P75-neurotrofinreceptor (p75NTR) eller lågaffinitetsnervtillväxtfaktorreceptor (LNGFR) är en ligand som spelar en roll i Schwann-cellmigration och myelinisering under utveckling, apoptos och axonal regeneration. Antimyelinassocierat glykoprotein (Anti-MAG) är en myelinmarkör som är ganska specifik för PNS.

Neurofysiologiska tester: Motor Evoked Potentials (MEP) bedömer motorvägarna genom att stimulera den precentrala gyrusen. Det är värdefullt för att utvärdera fallande motorvägar, PNS och muskler. Elektroneurografisk undersökning (ENG) bedömer nervledningshastigheten i PNS och används vanligtvis inte för patienter med MS. Få studier som har utvärderat att undersöka nervledningshastigheter i PNS bland MS-patienter visar att brister i PNS kan vara vanligt bland MS-patienter.

BEHANDLING

Det finns tre aspekter av MS-behandling:

1. Immunmodulerande behandling med syfte att minska/förebygga skov och bromsa sjukdomsförloppet. Patienter som påbörjas med immunmodulerande behandling kan klassificeras i två grupper: responders eller non-responders. Den förra tjänar på behandlingen medan den senare inte svarar eller har marginell respons på behandlingen. Svarspersoner kan bli icke-svarare efter ett tag. För närvarande är syftet med immunmodulerande behandling bland MS-patienter med RRMS, inga tecken på sjukdomsaktivitet (NEDA), där patienten inte har några skov, ingen ökad funktionsnedsättning och inga nya aktiva lesioner på MRT.
2. Symtomatisk behandling av gångsvårigheter, urinvägsproblem, smärta, depression, sexuella problem, spasticitet och trötthet. Neurorehabilitering är också en viktig del av den symtomatiska behandlingen.
3. Behandling av skov med högdos kortikosteroider.

FAMPRIDINE Fampridine (Ampyra/Dalfampridine/4-aminopyridine) är det första orala medlet som godkänts av Food and Drug Administration (FDA) och European Medicines Agency (EMA) för behandling av gångsvårigheter vid MS. Det godkändes 2011 i Danmark för behandling av MS-patienter med gångsvårigheter.

Fampridin är en kaliumkanalblockerare med en primär verkningsmekanism för att blockera spänningsstyrda kaliumkanaler. Det blockerar kalium från att komma in i kanalen, vilket leder till jämnare nervledning och en efterföljande förbättrad amplitud och varaktighet av aktionspotentialen. Fampridin verkar på både CNS och PNS och förbättrar nervledning i demyeliniserade axoner och förbättrar gångförmågan hos en undergrupp av MS-patienter. Dessutom har en studie visat förbättring av kognition och funktion av övre extremiteter, som ett resultat av Fampridine-behandling. Patienter som inte tjänar på Fampridine-behandling klassificeras som icke-svarare. För närvarande har mekanismen bakom uteblivet svar på fampridin och omvandling från svar till bortfall inte studerats. Det funktionella testet av T25FW används i stor utsträckning för att särskilja patienter som responders eller non-responders samt för att övervaka svaret på behandling med Fampridine. När Fampridine-behandling är indicerad kommer patienter att genomgå en kortvarig behandlingsperiod medan de genomgår T25FW för att fastställa om det finns svar på behandlingen eller uteblivet svar. Om patienterna klassificeras som det senare kommer behandlingen att avbrytas. Under långtidsbehandling med Fampridine utvärderas de initiala svarspersonerna årligen för att se om de är kontinuerligt svarande.

SAMMANFATTNING AV STUDIEN MOTIVERING Gånedsättning är ett av de vanligaste symtomen på MS och har rapporterats som ett av de mest påverkande symtomen på livskvalitet. MS-patienter med gångsvårigheter får kaliumkanalblockeraren Fampridine om de svarar på denna behandling. Det har fastställts att cirka 35 % av MS-patienter med gångsvårigheter svarar på denna behandling och har således förbättringar i sin gånghastighet och acceleration. Responsstatusen fastställs med hjälp av funktionstestet T25FW. Förekomsten av en specifik kaliumkanalantikropp (KIR 4.1) har visats i en subtyp av MS-patienter medan den saknas hos friska kontroller. Antikroppar som påverkar PNS och därmed förvärrar gångförmågan har studerats, men deras kopplingar till MS återstår att undersöka.

MS-patienter genomgår neurodegeneration i CNS med progressiv neurologisk funktionsnedsättning associerad med axonala och neuronala skador, vilket är en stor bidragande orsak till gångstörningar. PNS:s inblandning i dysfunktionen hos de nedre extremiteterna såväl som PNS:s roll som en potentiell markör för sjukdomsprogression i MS återstår att helt klarlägga. Effekten av Fampridine i relation till PNS har inte heller undersökts och mekanismen bakom uteblivet svar på Fampridinbehandling och omvandling från svar till bortfall återstår att belysa.

Följaktligen är den övergripande forskningsfrågan i detta studieförslag att ytterligare klargöra sjukdomsmekanismer involverade i MS. Dessutom är det övergripande syftet med detta projekt att utöka kunskapen om 1) neurodegeneration och demyelinisering i det centrala och perifera nervsystemet vid MS kopplat till sjukdomsprogression över tid och 2) att undersöka mekanismer som kan förklara de olika svaren på Fampridinbehandling. Nedan beskrivs de specifika studiemålen och hypoteserna.

STUDIENS MÅL

Sammantaget genomförs en huvudstudie som har tre inneboende delstudier. Syften med huvudstudien förändringar i centrala och perifera nervsystemet som markörer för sjukdomsprogression vid multipel skleros är därför:

1. att undersöka progressionshastigheten och motsvarande förändringar, hos patienter med MS som genomgår Fampridine-behandling, med avseende på a) magnetisk resonanstomografi-verifierade lesioner i det centrala nervsystemet och b) neurofysiologiska undersökningar av det perifera nervsystemet. (Studie I).
2. för att undersöka svaret av potentiella biomarkörer från perifert blod på behandling med Fampridine hos patienter med MS. (Studie II).
3. att jämföra motoriska vägar i det centrala nervsystemet och det perifera nervsystemet hos patienter med MS som svarar på icke-reagerande av Fampridine-behandling.

Nollhypoteser är:

• Med tiden finns det bland MS-patienter neurodegeneration i det centrala nervsystemet medan det inte finns någon neurodegeneration i det perifera nervsystemet.
• Det finns ingen skillnad i biomarkörer för CNS och PNS hos MS-patienter.
• Det finns inga skillnader i motorvägarna i det centrala och perifera nervsystemet hos patienter med MS som svarar och inte svarar på behandling med Fampridine.
• Personer som svarar på Fampridine-behandling omvandlas inte till icke-reagerande med tiden.

Deltagarna kommer att genomgå MRT, blodprover, neurofysiologiska undersökningar och funktionstestning, som beskrivs i prövningssektionen, för att utvärdera svar på behandling med Fampridine och markörer för sjukdomsprogression. Utöver den flitigt använda T25FW kommer även ytterligare funktionstester att utföras för att få en mer detaljerad överblick över nedre och övre extremiteternas funktion samtidigt som kognition över tid undersöks. T25FW-testet kommer också att användas för att identifiera personer som svarar på behandling med Fampridine.