Cambiamenti del sistema nervoso centrale e periferico come marcatori di progressione della malattia nella sclerosi multipla

BACKGROUND La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante infiammatoria autoimmune che colpisce gli assoni mielinizzati nel sistema nervoso centrale (SNC). È la causa non traumatica più comune di disabilità nei giovani. La maggior parte dei pazienti affetti da SM viene diagnosticata tra i 20 ei 40 anni. La Danimarca ha una prevalenza di circa 155 pazienti affetti da SM ogni 100.000 abitanti, che è tra le più alte al mondo. L'eziologia della SM non è nota, tuttavia, è probabile che una combinazione di fattori genetici e ambientali sia coinvolta nell'innescare la malattia.

PRESENTAZIONE CLINICA La SM danneggia il SNC e causa una disabilità progressiva. I sintomi clinici del paziente dipendono dalla posizione delle lesioni che possono verificarsi ovunque nel sistema nervoso centrale. Di conseguenza le menomazioni neurologiche sono molto variabili e consistono in deficit sensoriali, motori, visivi, urinari, di coordinazione e cognitivi. La SM è suddivisa in diverse categorie in base alla progressione della malattia: sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS), sclerosi multipla progressiva secondaria (SPMS) e sclerosi multipla progressiva primaria (PPMS). La sindrome clinicamente isolata (CIS) è una singola recidiva compatibile con la SM accompagnata da evidenza paraclinica di demielinizzazione con oltre l'80% dei pazienti con CIS che sviluppano SM in una fase successiva.

LAVORO

I criteri di McDonald sono usati per diagnosticare la SM. Si basano su risultati clinici supportati da test paraclinici menzionati di seguito. L'obiettivo è dimostrare le menomazioni neurologiche disseminate nel tempo (le lesioni nel SNC sono di diversa età) e la localizzazione nel SNC, escludendo altre condizioni:

1. La risonanza magnetica (MRI) del cervello e del midollo spinale viene utilizzata per dimostrare le lesioni nel sistema nervoso centrale.
2. La puntura lombare viene eseguita per dimostrare l'infiammazione nel sistema nervoso centrale. L'analisi del liquido cerebrospinale può anche escludere l'infezione nel sistema nervoso centrale.
3. I campioni di sangue vengono prelevati per valutare IgG, glucosio e albumina al fine di valutare i livelli su entrambi i lati della barriera ematoencefalica (BBB) ​​ed escludere altre condizioni.

4. I Potenziali Evocati sono utili per identificare le lesioni subcliniche.

   • I potenziali evocati visivi (VEP) valutano le vie visive anteriori in cui i ritardi nelle latenze indicano demielinizzazione.
   • I potenziali evocati somatosensoriali (SSEP) valutano la colonna posteriore del midollo spinale, il tronco encefalico e la corteccia somatosensoriale.

ALTRI ASPETTI DEL WORKUP ATTUALE

Gli altri aspetti del workup menzionati di seguito non fanno parte del workup stabilito sulla diagnosi o il monitoraggio della SM:

Campioni di sangue: attualmente non esistono biomarcatori del sangue periferico stabiliti per la SM. Uno studio ha dimostrato che il gene SORCS3 è un potenziale gene a rischio di SM. Non è stato ancora valutato come biomarcatore del sangue periferico per la SM, nonostante sia potenzialmente importante nella patogenesi della SM.

Inoltre uno studio ha analizzato campioni di siero con l'obiettivo di identificare gli anticorpi specifici del SNC nella SM.

Gli anticorpi contro il canale gliale del potassio KIR4.1 (canale ionico del potassio raddrizzatore interno) erano presenti in un sottogruppo di pazienti con SM mentre erano assenti tra i pazienti con altre condizioni neurologiche e controlli sani.

Si suggerisce che il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) svolga un ruolo neuroprotettivo nella SM. Le concentrazioni di BDNF hanno dimostrato di essere inferiori nei pazienti con SMRR rispetto ai controlli sani.

Esistono attualmente biomarcatori indicativi di demielinizzazione nel SNP. La proteina mielinica zero (MPZ) è un componente della superficie cellulare della mielina, che diminuisce nel tessuto quando si verifica la demielinizzazione nel SNP. La proteina periferica della mielina 22 (PMP22) è un componente glicoproteico della mielina che si trova solo nel SNP, dove rappresenta il 2-5% del contenuto proteico della mielina.

Il recettore del fattore di crescita del nervo P75 (p75 NGFR) noto anche come recettore della neurotrofina P75 (p75NTR) o recettore del fattore di crescita del nervo a bassa affinità (LNGFR) è un ligando, che svolge un ruolo nella migrazione e nella mielinizzazione delle cellule di Schwann durante lo sviluppo, l'apoptosi e la mielinizzazione rigenerazione. La glicoproteina associata all'antimielina (Anti-MAG) è un marcatore della mielina piuttosto specifico per il SNP.

Test neurofisiologici: i potenziali evocati motori (MEP) valutano le vie motorie stimolando il giro precentrale. È prezioso nella valutazione delle vie motorie discendenti, del SNP e dei muscoli. L'esame elettroneurografico (ENG) valuta la velocità di conduzione nervosa nel SNP e di solito non viene applicato ai pazienti con SM. Pochi studi che hanno valutato l'esame delle velocità di conduzione nervosa nel SNP tra i pazienti con SM mostrano che i deficit nel SNP possono essere comuni tra i pazienti con SM.

TRATTAMENTO

Ci sono tre aspetti del trattamento della SM:

1. Trattamento immunomodulante con l'obiettivo di ridurre/prevenire le ricadute e rallentare la progressione della malattia. I pazienti che iniziano il trattamento immunomodulatore possono essere classificati in due gruppi: responder o non-responder. Il primo trae profitto dal trattamento mentre il secondo non risponde o ha una risposta marginale al trattamento. I responder possono diventare non-responder dopo un po'. Attualmente, l'obiettivo del trattamento immunomodulatore tra i pazienti affetti da SM con RRMS, è l'assenza di evidenza di attività della malattia (NEDA), in cui il paziente non ha ricadute, nessun aumento della disabilità e nessuna nuova lesione attiva alla risonanza magnetica.
2. Trattamento sintomatico di disabilità motorie, problemi alle vie urinarie, dolore, depressione, problemi sessuali, spasticità e affaticamento. Anche la neuroriabilitazione è una parte importante del trattamento sintomatico.
3. Trattamento delle recidive con corticosteroidi ad alte dosi.

FAMPRIDINA La fampridina (Ampyra/Dalfampridine/4-aminopiridina) è il primo agente orale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per il trattamento della disabilità motoria nella SM. È stato approvato nel 2011 in Danimarca per il trattamento di pazienti affetti da SM con disabilità motoria.

La fampridina è un bloccante dei canali del potassio con un meccanismo d'azione primario di blocco dei canali del potassio voltaggio-dipendenti. Impedisce al potassio di entrare nel canale, il che porta a una conduzione nervosa più fluida e a un conseguente miglioramento dell'ampiezza e della durata del potenziale d'azione. La fampridina agisce sia a livello del sistema nervoso centrale che del sistema nervoso centrale e migliora la conduzione nervosa negli assoni demielinizzati e migliora la capacità di deambulazione in un sottogruppo di pazienti affetti da SM. Inoltre uno studio ha dimostrato un miglioramento della cognizione e del funzionamento degli arti superiori, come risultato del trattamento con Fampridina. I pazienti che non beneficiano del trattamento con Fampridina sono classificati come non-responder. Attualmente, il meccanismo alla base della mancata risposta alla Fampridina e della conversione dalla risposta alla non risposta non è stato studiato. Il test funzionale di T25FW è ampiamente utilizzato per discriminare i pazienti come responder o non responder, nonché per monitorare la risposta al trattamento con Fampridina. Quando è indicato il trattamento con Fampridina, i pazienti saranno sottoposti a un periodo di trattamento a breve termine durante il T25FW al fine di stabilire se vi è risposta al trattamento o meno. Se i pazienti sono classificati come quest'ultimo, il trattamento verrà interrotto. Durante il trattamento a lungo termine con Fampridine, i responder iniziali vengono valutati annualmente per stabilire se sono responder continui.

RIEPILOGO DEL RAZIONALE DELLO STUDIO La compromissione della deambulazione è uno dei sintomi più comuni della SM ed è stato segnalato come uno dei sintomi di maggior impatto sulla qualità della vita. I pazienti con SM con problemi di deambulazione ricevono il bloccante dei canali del potassio, Fampridine, se rispondono a questo trattamento. È stato stabilito che circa il 35% dei pazienti affetti da SM con disabilità motorie risponde a questo trattamento e quindi migliora la velocità e l'accelerazione del cammino. Lo stato della risposta viene stabilito utilizzando il test funzionale T25FW. La presenza di un anticorpo specifico per i canali del potassio (KIR 4.1) è stata dimostrata in un sottotipo di pazienti affetti da SM mentre era assente nei controlli sani. Sono stati studiati gli anticorpi che colpiscono il SNP e quindi aggravano le capacità di deambulazione, ma i loro legami con la SM restano da indagare.

I pazienti affetti da SM vanno incontro a neurodegenerazione nel sistema nervoso centrale con progressiva disabilità neurologica associata a danno assonale e neuronale, che contribuisce in modo determinante alla compromissione della deambulazione. Il coinvolgimento del SNP nella disfunzione degli arti inferiori così come il ruolo del SNP come potenziale marcatore della progressione della malattia nella SM resta da chiarire completamente. Anche l'effetto di Fampridina in relazione al SNP non è stato esaminato e resta da chiarire il meccanismo alla base della mancata risposta al trattamento con Fampridina e la conversione dalla risposta alla non risposta.

Di conseguenza, la domanda di ricerca generale della presente proposta di studio è di chiarire ulteriormente i meccanismi patologici coinvolti nella SM. Inoltre, lo scopo generale di questo progetto è ampliare le conoscenze su 1) neurodegenerazione e demielinizzazione nel sistema nervoso centrale e periferico nella SM legate alla progressione della malattia nel tempo e 2) esaminare i meccanismi che possono spiegare le diverse risposte al trattamento con Fampridina. Di seguito sono delineate le finalità e le ipotesi specifiche dello studio.

OBIETTIVI DI STUDIO

Complessivamente viene condotto uno studio principale, che ha tre studi secondari inerenti. Gli obiettivi dello studio principale Central and Peripheral Nervous System Changes as Markers of Disease Progression in Multiple Sclerosis sono quindi:

1. indagare il tasso di progressione e i corrispondenti cambiamenti, in pazienti con SM sottoposti a trattamento con Fampridina, per quanto riguarda a) lesioni verificate mediante risonanza magnetica nel sistema nervoso centrale eb) esami neurofisiologici del sistema nervoso periferico. (Studio I).
2. studiare la risposta di potenziali biomarcatori del sangue periferico al trattamento con Fampridina in pazienti con SM. (Studio II).
3. confrontare le vie motorie nel sistema nervoso centrale e nel sistema nervoso periferico nei pazienti con SM che rispondono ai non responsivi al trattamento con Fampridina.

Le ipotesi nulle sono:

• Nel corso del tempo, tra i pazienti con SM, c'è neurodegenerazione nel sistema nervoso centrale mentre non c'è neurodegenerazione nel sistema nervoso periferico.
• Non vi è alcuna differenza nei biomarcatori del SNC e del SNP nei pazienti con SM.
• Non ci sono differenze nelle vie motorie del sistema nervoso centrale e periferico nei pazienti con SM che rispondono e non rispondono al trattamento con Fampridina.
• I responder al trattamento con Fampridina non si convertono in non-responder nel tempo.

I partecipanti saranno sottoposti a risonanza magnetica, campioni di sangue, esami neurofisiologici e test funzionali, come descritto nella sezione del profilo dello studio, al fine di valutare la risposta al trattamento con Fampridina e i marcatori della progressione della malattia. Oltre al T25FW ampiamente utilizzato, verranno eseguiti anche test funzionali aggiuntivi per avere una panoramica più dettagliata della funzione degli arti inferiori e superiori, esaminando anche la cognizione nel tempo. Il test T25FW sarà utilizzato anche per l'identificazione dei responder al trattamento con Fampridina.