Endringer i sentral- og perifert nervesystem som markører for sykdomsprogresjon ved multippel sklerose

BAKGRUNN Multippel sklerose (MS) er en autoimmun, inflammatorisk demyeliniserende sykdom rettet mot myeliniserte aksoner i sentralnervesystemet (CNS). Det er den vanligste ikke-traumatiske årsaken til funksjonshemming hos unge mennesker. De fleste MS-pasienter er diagnostisert mellom 20 og 40 år. Danmark har en prevalens på omtrent 155 MS-pasienter per 100 000 innbyggere, som er blant de høyeste i verden. Etiologien til MS er ikke kjent, men en kombinasjon av genetiske og miljømessige faktorer er sannsynligvis involvert i å utløse sykdommen.

KLINISK PRESENTASJON MS skader CNS og forårsaker progressiv funksjonshemming. Kliniske symptomer hos pasienten avhenger av plasseringen av lesjonene som kan oppstå hvor som helst i CNS. Følgelig er de nevrologiske svekkelsene svært varierende og består av sensoriske, motoriske, visuelle, urin-, koordinasjons- og kognitive mangler. MS er delt inn i flere kategorier basert på sykdomsprogresjon: residiv-remitterende multippel sklerose (RRMS), sekundær progressiv multippel sklerose (SPMS) og primær progressiv multippel sklerose (PPMS). Klinisk isolert syndrom (CIS) er et enkelt tilbakefall forenlig med MS ledsaget av parakliniske bevis på demyelinisering med mer enn 80 prosent av pasientene med CIS som utvikler MS på et senere stadium.

OPPARBEIDE

McDonald-kriterier brukes for å diagnostisere MS. De er basert på kliniske funn støttet av parakliniske tester nevnt nedenfor. Målet er å demonstrere nevrologiske svekkelser spredt over tid (lesjoner i CNS er av ulik alder) og lokalisering i CNS, mens andre forhold utelukkes:

1. Magnetic Resonance Imaging (MRI) av hjernen og ryggmargen brukes til å påvise lesjoner i CNS.
2. Lumbalpunktur utføres for å demonstrere betennelse i CNS. Analyse av CSF kan også utelukke infeksjon i CNS.
3. Blodprøver tas for å vurdere IgG, glukose og albumin for å vurdere nivåer på begge sider av blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og for å utelukke andre tilstander.

4. Fremkalte potensialer er nyttige for å identifisere subkliniske lesjoner.

   • Visual Evoked Potentials (VEP) vurderer de fremre synsveiene der forsinkelser i latenser indikerer demyelinisering.
   • Somatosensory Evoked Potentials (SSEP) vurderer den bakre kolonnen av ryggmargen, hjernestammen og somatosensorisk cortex.

ANDRE ASPEKTER AV AKTUELT ARBEID

De andre aspektene ved opparbeidingen som er nevnt nedenfor, er ikke en del av den etablerte opparbeidingen om diagnostisering eller overvåking av MS:

Blodprøver: Foreløpig er det ingen etablerte perifere blodbiomarkører for MS. En studie har vist SORCS3-genet som et potensielt MS-risikogen. Det har ikke blitt evaluert som en perifer blodbiomarkør for MS foreløpig, til tross for at det er potensielt viktig i patogenesen av MS.

Videre har en studie screenet serumprøver med sikte på å identifisere CNS-spesifikke antistoffer ved MS.

Antistoffer mot den gliale kaliumkanalen KIR4.1 (Inward-rectifier kaliumionkanal) var tilstede i en undergruppe av MS-pasienter mens de var fraværende blant pasienter med andre nevrologiske tilstander og friske kontroller.

Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) er foreslått å spille en nevrobeskyttende rolle ved MS. BDNF-konsentrasjoner har vist seg å være lavere hos pasienter med RRMS sammenlignet med friske kontroller.

Det er for tiden biomarkører som indikerer demyelinisering i PNS. Myelinprotein null (MPZ) er en celleoverflatekomponent av myelin, som avtar i vevet når demyelinisering skjer i PNS. Perifert myelinprotein 22 (PMP22) er en glykoproteinkomponent av myelin som kun finnes i PNS, hvor det står for 2-5 % av myelinproteininnholdet.

P75-nervevekstfaktorreseptoren (p75 NGFR) også kjent som P75-nevrotrofinreseptor (p75NTR) eller lavaffinitetsnervevekstfaktorreseptor (LNGFR) er en ligand som spiller en rolle i Schwann-cellemigrasjon og myelinering under utvikling, apoptose og aksonal regenerering. Anti-myelinassosiert glykoprotein (Anti-MAG) er en myelinmarkør som er ganske spesifikk for PNS.

Nevrofysiologiske tester: Motor Evoked Potentials (MEP) vurderer de motoriske banene ved å stimulere den presentrale gyrusen. Det er verdifullt for å evaluere synkende motorveier, PNS og muskler. Elektroneurografisk undersøkelse (ENG) vurderer nerveledningshastigheten i PNS og brukes vanligvis ikke for pasienter med MS. Få studier som har evaluert å undersøke nerveledningshastigheter i PNS blant MS-pasienter viser at underskudd i PNS kan være vanlig blant MS-pasienter.

BEHANDLING

Det er tre aspekter ved MS-behandling:

1. Immunmodulerende behandling med mål om å redusere/forebygge tilbakefall og bremse sykdomsprogresjonen. Pasienter som er igangsatt med immunmodulerende behandling kan klassifiseres i to grupper: respondere eller ikke-respondere. Førstnevnte tjener på behandling mens sistnevnte ikke reagerer eller har marginal respons på behandlingen. Responders kan bli ikke-respondere etter en stund. Foreløpig er målet med immunmodulerende behandling blant MS-pasienter med RRMS ingen tegn på sykdomsaktivitet (NEDA), der pasienten ikke har noen tilbakefall, ingen økt funksjonshemming og ingen nye aktive lesjoner på MR.
2. Symptomatisk behandling av gangvansker, urinveisproblemer, smerter, depresjon, seksuelle problemer, spastisitet og tretthet. Nevrorehabilitering er også en viktig del av den symptomatiske behandlingen.
3. Behandling av tilbakefall med høydose kortikosteroider.

FAMPRIDINE Fampridine (Ampyra/Dalfampridine/4-aminopyridine) er det første orale midlet godkjent av Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) for behandling av gangvansker ved MS. Den ble godkjent i 2011 i Danmark for behandling av MS-pasienter med gangvansker.

Fampridin er en kaliumkanalblokker med en primær virkningsmekanisme for å blokkere spenningsstyrte kaliumkanaler. Det blokkerer kalium fra å komme inn i kanalen, noe som fører til jevnere nerveledning og en påfølgende forbedret amplitude og varighet av aksjonspotensialet. Fampridin virker på både CNS og PNS og forbedrer nerveledning i demyeliniserte aksoner og forbedrer gangevnen hos en undergruppe av MS-pasienter. Videre har en studie vist forbedring i kognisjon og funksjon av øvre ekstremiteter, som et resultat av Fampridine-behandling. Pasienter som ikke tjener på Fampridine-behandling, er klassifisert som ikke-respondere. Foreløpig er mekanismen bak manglende respons på fampridin og konvertering fra respons til ikke-respons ikke studert. Funksjonstesten av T25FW er mye brukt for å diskriminere pasienter som respondere eller ikke-respondere, samt for å overvåke respons på behandling med Fampridine. Når Fampridine-behandling er indisert, vil pasienter gjennomgå en kortvarig behandlingsperiode mens de gjennomgår T25FW for å fastslå om det er respons på behandling eller manglende respons. Dersom pasienter klassifiseres som sistnevnte, vil behandlingen bli stanset. Under langtidsbehandling med Fampridine, blir de første responderne årlig evaluert med hensyn til om de er kontinuerlige respondere.

SAMMENDRAG AV STUDIEN RASIONALE Ganghemming er et av de vanligste symptomene på MS og har blitt rapportert som et av de mest innflytende symptomene på livskvalitet. MS-pasienter med gangvansker får kaliumkanalblokkeren Fampridine hvis de reagerer på denne behandlingen. Det er fastslått at omtrent 35 % av MS-pasienter med gangvansker responderer på denne behandlingen, og har dermed forbedringer i ganghastighet og akselerasjon. Responsstatus etableres ved hjelp av funksjonstesten T25FW. Tilstedeværelsen av et spesifikt kaliumkanalantistoff (KIR 4.1) er påvist i en subtype av MS-pasienter mens de er fraværende i friske kontroller. Antistoffer som påvirker PNS og dermed forverrer gangevnen er studert, men deres koblinger til MS gjenstår å undersøke.

MS-pasienter gjennomgår nevrodegenerasjon i CNS med progressiv nevrologisk funksjonshemming assosiert med aksonal og nevronal skade, som er en stor bidragsyter til gangvansker. Involveringen av PNS i dysfunksjonen av underekstremitetene, så vel som rollen til PNS som en potensiell markør for sykdomsprogresjon i MS gjenstår å bli fullstendig belyst. Effekten av Fampridine i forhold til PNS er heller ikke undersøkt og mekanismen bak ikke-respons på Fampridine-behandling og konvertering fra respons til ikke-respons gjenstår å belyse.

Følgelig er det overordnede forskningsspørsmålet i dette studieforslaget å ytterligere klargjøre sykdomsmekanismer involvert i MS. Videre er det overordnede målet med dette prosjektet å utvide kunnskapen om 1) nevrodegenerasjon og demyelinisering i det sentrale og perifere nervesystemet ved MS knyttet til sykdomsprogresjon over tid og 2) å undersøke mekanismer som kan forklare de ulike responsene på Fampridinbehandling. Nedenfor er de spesifikke studiemålene og hypotesene skissert.

STUDIEMÅL

Samlet gjennomføres det én hovedstudie, som har tre iboende delstudier. Målene for hovedstudien Sentral- og perifere nervesystemendringer som markører for sykdomsprogresjon ved multippel sklerose er derfor:

1. å undersøke progresjonshastigheten og de tilsvarende endringene, hos pasienter med MS som gjennomfører Fampridine-behandling, med hensyn til a) magnetisk resonansavbildning-verifiserte lesjoner i sentralnervesystemet og b) nevrofysiologiske undersøkelser av det perifere nervesystemet. (Studie I).
2. å undersøke responsen til potensielle perifere blodbiomarkører på Fampridine-behandling hos pasienter med MS. (Studie II).
3. å sammenligne motoriske veier i sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet hos pasienter med MS som responderer på ikke-responderer av Fampridine-behandling.

Nullhypoteser er:

• Over tid er det blant MS-pasienter nevrodegenerasjon i sentralnervesystemet mens det ikke er noen nevrodegenerasjon i det perifere nervesystemet.
• Det er ingen forskjell i biomarkører av CNS og PNS hos MS-pasienter.
• Det er ingen forskjeller i de motoriske banene i det sentrale og perifere nervesystemet hos pasienter med MS som responderer og ikke responderer på behandling med Fampridine.
• Responders på Fampridine-behandling konverteres ikke til non-responders over tid.

Deltakerne vil gjennomgå MR, blodprøver, nevrofysiologiske undersøkelser og funksjonstesting, som beskrevet i prøveoversiktsdelen, for å evaluere respons på behandling med Fampridine og markører for sykdomsprogresjon. I tillegg til den mye brukte T25FW, vil det også utføres ytterligere funksjonstester for å få en mer detaljert oversikt over funksjonen til under- og overekstremiteter samtidig som man undersøker kognisjon over tid. T25FW-testen vil også bli brukt for å identifisere personer som responderer på behandling med Fampridine.