Alterações do Sistema Nervoso Central e Periférico como Marcadores da Progressão da Doença na Esclerose Múltipla

ANTECEDENTES A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória desmielinizante autoimune que tem como alvo os axônios mielinizados no Sistema Nervoso Central (SNC). É a causa não traumática mais comum de incapacidade em jovens. A maioria dos pacientes com EM é diagnosticada entre as idades de 20 e 40 anos. A Dinamarca tem uma prevalência de aproximadamente 155 pacientes com EM por 100.000 habitantes, que está entre as mais altas do mundo. A etiologia da EM não é conhecida, no entanto, uma combinação de fatores genéticos e ambientais provavelmente está envolvida no desencadeamento da doença.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA A EM danifica o SNC e causa incapacidade progressiva. Os sintomas clínicos do paciente dependem da localização das lesões que podem ocorrer em qualquer parte do SNC. Consequentemente, as deficiências neurológicas são muito variáveis ​​e consistem em déficits sensoriais, motores, visuais, urinários, de coordenação e cognitivos. A EM é dividida em várias categorias com base na progressão da doença: esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR), esclerose múltipla progressiva secundária (EMSP) e esclerose múltipla progressiva primária (EMPP). A síndrome clinicamente isolada (CIS) é uma recaída única compatível com EM acompanhada de evidência paraclínica de desmielinização com mais de 80% dos pacientes com CIS desenvolvendo EM em um estágio posterior.

TRABALHAR

Os critérios de McDonald são usados ​​para diagnosticar EM. Eles são baseados em achados clínicos apoiados por testes paraclínicos mencionados abaixo. O objetivo é demonstrar comprometimentos neurológicos disseminados no tempo (as lesões no SNC são de diferentes idades) e localização no SNC, excluindo outras condições:

1. A ressonância magnética (MRI) do cérebro e da medula espinhal é usada para demonstrar lesões no SNC.
2. A punção lombar é realizada para demonstrar a inflamação no SNC. A análise do LCR também pode excluir infecção no SNC.
3. Amostras de sangue são coletadas para avaliar IgG, glicose e albumina, a fim de avaliar os níveis em ambos os lados da barreira hematoencefálica (BBB) ​​e excluir outras condições.

4. Os Potenciais Evocados são úteis na identificação de lesões subclínicas.

   • Os Potenciais Evocados Visuais (PEV) avaliam as vias visuais anteriores, onde atrasos nas latências indicam desmielinização.
   • Os potenciais evocados somatossensoriais (SSEP) avaliam a coluna posterior da medula espinhal, tronco cerebral e córtex somatossensorial.

OUTROS ASPECTOS DO TRATAMENTO ATUAL

Os outros aspectos da investigação mencionados abaixo não fazem parte da investigação estabelecida para diagnosticar ou monitorar a EM:

Amostras de sangue: Atualmente, não há biomarcadores de sangue periférico estabelecidos para EM. Um estudo demonstrou o gene SORCS3 como um potencial gene de risco de EM. Ainda não foi avaliado como biomarcador de sangue periférico para EM, apesar de ser potencialmente importante na patogênese da EM.

Além disso, um estudo examinou amostras de soro com o objetivo de identificar anticorpos específicos do SNC na EM.

Anticorpos para o canal glial de potássio KIR4.1 (canal iônico de potássio retificador interno) estavam presentes em um subgrupo de pacientes com EM, estando ausentes entre pacientes com outras condições neurológicas e controles saudáveis.

Sugere-se que o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) desempenhe um papel neuroprotetor na EM. As concentrações de BDNF demonstraram ser menores em pacientes com EMRR em comparação com controles saudáveis.

Atualmente existem biomarcadores sendo indicativos de desmielinização no SNP. A proteína zero da mielina (MPZ) é um componente da superfície celular da mielina, que diminui no tecido quando ocorre a desmielinização no SNP. A proteína 22 da mielina periférica (PMP22) é um componente glicoproteico da mielina encontrado apenas no SNP, onde representa 2-5% do conteúdo da proteína mielina.

O receptor do fator de crescimento do nervo P75 (p75 NGFR) também conhecido como receptor de neurotrofina P75 (p75NTR) ou receptor do fator de crescimento do nervo de baixa afinidade (LNGFR) é um ligante, que desempenha um papel na migração das células de Schwann e mielinização durante o desenvolvimento, apoptose e axonal regeneração. A glicoproteína associada à antimielina (Anti-MAG) é um marcador de mielina bastante específico para o SNP.

Testes neurofisiológicos: Potenciais Evocados Motores (MEP) avaliam as vias motoras estimulando o giro pré-central. É valioso na avaliação das vias motoras descendentes, SNP e músculos. O exame eletroneurográfico (ENG) avalia a velocidade de condução nervosa no SNP e não costuma ser aplicado em pacientes com EM. Poucos estudos que avaliaram o exame das velocidades de condução nervosa no PNS entre pacientes com EM mostram que déficits no PNS podem ser comuns entre pacientes com EM.

TRATAMENTO

Existem três aspectos do tratamento da EM:

1. Tratamento imunomodulador com o objetivo de reduzir/prevenir recidivas e retardar a progressão da doença. Os pacientes que iniciam o tratamento imunomodulador podem ser classificados em dois grupos: respondedores ou não respondedores. O primeiro lucra com o tratamento, enquanto o último não responde ou tem uma resposta marginal ao tratamento. Os respondedores podem se tornar não respondedores depois de um tempo. Atualmente, o objetivo do tratamento imunomodulador entre pacientes com EM com EMRR é sem evidência de atividade da doença (NEDA), onde o paciente não apresenta recidivas, nenhum aumento da incapacidade e nenhuma nova lesão ativa na ressonância magnética.
2. Tratamento sintomático de dificuldades de locomoção, problemas do trato urinário, dor, depressão, problemas sexuais, espasticidade e fadiga. A neurorreabilitação também é uma parte importante do tratamento sintomático.
3. Tratamento das recidivas com corticosteróides em altas doses.

FAMPRIDINE A fampridina (Ampyra/Dalfampridine/4-aminopyridine) é o primeiro agente oral aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMA) para o tratamento da incapacidade de andar na EM. Foi aprovado em 2011 na Dinamarca para o tratamento de pacientes com EM com deficiência de locomoção.

A fampridina é um bloqueador dos canais de potássio cujo principal mecanismo de ação é o bloqueio dos canais de potássio dependentes de voltagem. Ele bloqueia a entrada de potássio no canal, o que leva a uma condução nervosa mais suave e a uma subsequente amplitude e duração melhoradas do potencial de ação. A fampridina atua tanto no SNC quanto no PNS e aumenta a condução nervosa em axônios desmielinizados e melhora a capacidade de caminhar em um subconjunto de pacientes com EM. Além disso, um estudo demonstrou melhora na cognição e no funcionamento dos membros superiores, como resultado do tratamento com Fampridina. Os doentes que não beneficiam do tratamento com fampridina são classificados como não respondedores. Atualmente, o mecanismo por trás da não resposta à fampridina e a conversão de resposta para não resposta não foi estudado. O teste funcional de T25FW é amplamente utilizado para discriminar pacientes como respondedores ou não respondedores, bem como para monitorar a resposta ao tratamento com Fampridine. Quando o tratamento com fampridina é indicado, os pacientes serão submetidos a um período de tratamento de curto prazo durante o T25FW, a fim de estabelecer se há resposta ou não resposta ao tratamento. Se os pacientes forem classificados como o último, o tratamento será interrompido. Durante o tratamento de longo prazo com Fampridina, os respondedores iniciais são avaliados anualmente para verificar se são respondedores contínuos.

RESUMO DA FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO O comprometimento da marcha é um dos sintomas mais comuns da EM e tem sido relatado como um dos sintomas de maior impacto na qualidade de vida. Pacientes com esclerose múltipla com dificuldade de locomoção recebem o bloqueador dos canais de potássio, fampridina, se responderem a esse tratamento. Foi estabelecido que aproximadamente 35% dos pacientes com EM com deficiência de locomoção respondem a esse tratamento e, portanto, apresentam melhorias na velocidade e aceleração de caminhada. O status de resposta é estabelecido usando o teste funcional T25FW. A presença de um anticorpo específico para o canal de potássio (KIR 4.1) foi demonstrada em um subtipo de pacientes com EM, embora ausente em controles saudáveis. Anticorpos que afetam o SNP e, portanto, agravam as habilidades de caminhada foram estudados, mas suas ligações com a EM ainda precisam ser investigadas.

Os pacientes com EM sofrem neurodegeneração no SNC com incapacidade neurológica progressiva associada a dano axonal e neuronal, que é um dos principais contribuintes para o comprometimento da marcha. O envolvimento do SNP na disfunção das extremidades inferiores, bem como o papel do SNP como um marcador potencial de progressão da doença na EM, ainda precisa ser totalmente elucidado. O efeito da fampridina em relação ao SNP também não foi examinado e o mecanismo por trás da não resposta ao tratamento com fampridina e a conversão de resposta para não resposta ainda precisam ser elucidados.

Consequentemente, a questão geral de pesquisa da presente proposta de estudo é esclarecer ainda mais os mecanismos da doença envolvidos na EM. Além disso, o objetivo geral deste projeto é expandir o conhecimento sobre 1) neurodegeneração e desmielinização no sistema nervoso central e periférico na EM ligada à progressão da doença ao longo do tempo e 2) examinar os mecanismos que podem explicar as diferentes respostas ao tratamento com fampridina. A seguir, são delineados os objetivos específicos do estudo e as hipóteses.

OBJETIVOS DO ESTUDO

No geral, é realizado um estudo principal, que possui três subestudos inerentes. Os objetivos do estudo principal Alterações do Sistema Nervoso Central e Periférico como Marcadores da Progressão da Doença na Esclerose Múltipla são, portanto:

1. investigar a taxa de progressão e as alterações correspondentes, em pacientes com EM em tratamento com fampridina, em relação a a) lesões verificadas por ressonância magnética no sistema nervoso central e b) exames neurofisiológicos do sistema nervoso periférico. (Estudo I).
2. investigar a resposta de potenciais biomarcadores de sangue periférico ao tratamento com fampridina em pacientes com EM. (Estudo II).
3. comparar as vias motoras no sistema nervoso central e no sistema nervoso periférico em pacientes com EM que respondem aos não respondedores ao tratamento com fampridina.

As hipóteses nulas são:

• Com o tempo, entre os pacientes com EM, há neurodegeneração no sistema nervoso central, enquanto não há neurodegeneração no sistema nervoso periférico.
• Não há diferença nos biomarcadores do SNC e do PNS em pacientes com EM.
• Não há diferenças nas vias motoras do sistema nervoso central e periférico em pacientes com EM que respondem e não respondem ao tratamento com Fampridina.
• Os respondedores ao tratamento com fampridina não se convertem em não respondedores ao longo do tempo.

Os participantes serão submetidos a ressonância magnética, amostras de sangue, exames neurofisiológicos e testes funcionais, conforme descrito na seção de resumo do estudo, a fim de avaliar a resposta ao tratamento com Fampridine e marcadores de progressão da doença. Além do amplamente utilizado T25FW, também serão realizados testes funcionais adicionais para obter uma visão geral mais detalhada da função das extremidades inferior e superior, além de examinar a cognição ao longo do tempo. O teste T25FW também será usado para identificação de respondedores ao tratamento com Fampridine.