Změny centrálního a periferního nervového systému jako markery progrese onemocnění u roztroušené sklerózy

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Roztroušená skleróza (MS) je autoimunitní, zánětlivé demyelinizační onemocnění zacílené na myelinizované axony v centrálním nervovém systému (CNS). Je nejčastější netraumatickou příčinou invalidity u mladých lidí. Většina pacientů s RS je diagnostikována ve věku 20 až 40 let. Dánsko má prevalenci přibližně 155 pacientů s RS na 100 000 obyvatel, což je jedna z nejvyšších hodnot na světě. Etiologie RS není známa, nicméně na spouštění onemocnění se pravděpodobně podílí kombinace genetických a environmentálních faktorů.

KLINICKÁ PREZENTACE RS poškozuje CNS a způsobuje progresivní invaliditu. Klinické příznaky pacienta závisí na umístění lézí, které se mohou vyskytnout kdekoli v CNS. V důsledku toho jsou neurologická postižení velmi variabilní a sestávají ze senzorických, motorických, zrakových, močových, koordinačních a kognitivních deficitů. RS je rozdělena do několika kategorií na základě progrese onemocnění: relaps-remitující roztroušená skleróza (RRMS), sekundární progresivní roztroušená skleróza (SPMS) a primárně progresivní roztroušená skleróza (PPMS). Klinicky izolovaný syndrom (CIS) je jediný relaps kompatibilní s RS doprovázený paraklinickými známkami demyelinizace u více než 80 procent pacientů s CIS, u nichž se RS rozvinula v pozdější fázi.

VYPRACOVAT

McDonaldova kritéria se používají pro diagnostiku RS. Jsou založeny na klinických nálezech podpořených paraklinickými testy uvedenými níže. Cílem je prokázat neurologická postižení diseminovaná v čase (léze v CNS jsou různého věku) a lokalizace v CNS při vyloučení dalších stavů:

1. K průkazu lézí v CNS se používá magnetická rezonance (MRI) mozku a míchy.
2. Lumbální punkce se provádí za účelem průkazu zánětu v CNS. Analýza CSF může také vyloučit infekci v CNS.
3. Odebírají se vzorky krve pro hodnocení IgG, glukózy a albuminu, aby se vyhodnotily hladiny na obou stranách hematoencefalické bariéry (BBB) ​​a aby se vyloučily další stavy.

4. Evokované potenciály jsou užitečné při identifikaci subklinických lézí.

   • Vizuální evokované potenciály (VEP) hodnotí přední zrakové dráhy, kde zpoždění v latencích naznačuje demyelinizaci.
   • Somatosenzorické evokované potenciály (SSEP) hodnotí zadní sloupec míchy, mozkový kmen a somatosenzorický kortex.

DALŠÍ ASPEKTY SOUČASNÉHO WORKUPU

Další aspekty zpracování, které jsou uvedeny níže, nejsou součástí zavedeného postupu diagnostiky nebo monitorování RS:

Vzorky krve: V současné době neexistují žádné zavedené biomarkery periferní krve pro RS. Studie prokázala gen SORCS3 jako potenciální rizikový gen RS. Dosud nebyl hodnocen jako biomarker periferní krve pro RS, přestože je potenciálně důležitý v patogenezi RS.

Kromě toho studie provedla screening vzorků séra s cílem identifikovat protilátky specifické pro CNS u RS.

Protilátky proti gliálnímu draslíkovému kanálu KIR4.1 (Inward-Rectifier draslíkový iontový kanál) byly přítomny v podskupině pacientů s RS, zatímco chyběly u pacientů s jinými neurologickými stavy a zdravých kontrol.

Předpokládá se, že mozkový neurotrofický faktor (BDNF) hraje u RS neuroprotektivní roli. Bylo prokázáno, že koncentrace BDNF jsou nižší u pacientů s RRMS ve srovnání se zdravými kontrolami.

V současné době existují biomarkery indikující demyelinizaci v PNS. Myelinový protein nula (MPZ) je buněčná povrchová složka myelinu, která při demyelinizaci v PNS ubývá ve tkáni. Periferní myelinový protein 22 (PMP22) je glykoproteinová složka myelinu nacházející se pouze v PNS, kde tvoří 2-5 % obsahu myelinového proteinu.

Receptor nervového růstového faktoru P75 (p75 NGFR), také známý jako receptor neurotrofinu P75 (p75NTR) nebo nízkoafinitní receptor nervového růstového faktoru (LNGFR), je ligand, který hraje roli při migraci a myelinizaci Schwannových buněk během vývoje, apoptózy a axonálních regenerace. Anti-myelin asociovaný glykoprotein (Anti-MAG) je myelinový marker, který je spíše specifický pro PNS.

Neurofyziologické testy: Motor Evoked Potentials (MEP) hodnotí motorické dráhy stimulací precentrálního gyru. Je cenný při hodnocení sestupných motorických drah, PNS a svalů. Elektroneurografické vyšetření (ENG) posuzuje rychlost nervového vedení v PNS a u pacientů s RS se obvykle nepoužívá. Několik studií, které hodnotily zkoumání rychlosti nervového vedení v PNS u pacientů s RS, ukazuje, že deficity v PNS mohou být u pacientů s RS běžné.

LÉČBA

Existují tři aspekty léčby RS:

1. Imunomodulační léčba s cílem snížení/prevence relapsů a zpomalení progrese onemocnění. Pacienti, u kterých je zahájena imunomodulační léčba, mohou být rozděleni do dvou skupin: respondéři nebo nereagující. První z nich profituje z léčby, zatímco druhá nereaguje na léčbu nebo na ni reaguje jen okrajově. Z respondentů se po chvíli mohou stát nereagující. V současné době není cílem imunomodulační léčby u pacientů s RS s RRMS žádný důkaz aktivity onemocnění (NEDA), kdy pacient nemá žádné relapsy, žádné zvýšení invalidity a žádné nové aktivní léze na MRI.
2. Symptomatická léčba poruch chůze, močových cest, bolesti, deprese, sexuálních problémů, spasticity a únavy. Neurorehabilitace je také důležitou součástí symptomatické léčby.
3. Léčba relapsů pomocí vysokých dávek kortikosteroidů.

FAMPRIDINE Fampridin (Ampyra/Dalfampridin/4-aminopyridin) je první perorální přípravek schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu poruchy chůze u RS. Byl schválen v roce 2011 v Dánsku pro léčbu pacientů s RS s poruchou chůze.

Fampridin je blokátor draslíkových kanálů s primárním mechanismem účinku blokování napěťově řízených draslíkových kanálů. Blokuje vstup draslíku do kanálu, což vede k hladšímu vedení nervů a následnému zlepšení amplitudy a trvání akčního potenciálu. Fampridin působí na CNS i PNS a zvyšuje nervové vedení v demyelinizovaných axonech a zlepšuje schopnost chůze u podskupiny pacientů s RS. Kromě toho studie prokázala zlepšení kognitivních funkcí a fungování horních končetin v důsledku léčby fampridinem. Pacienti, kteří nemají prospěch z léčby Fampridinem, jsou klasifikováni jako nereagující. V současné době nebyl studován mechanismus, který stojí za neodpovědí na fampridin, a za přeměnu z odezvy na žádnou odpověď. Funkční test T25FW se široce používá k rozlišení pacientů na reagující nebo nereagující pacienty, jakož i ke sledování odpovědi na léčbu fampridinem. Když je indikována léčba Fampridinem, pacienti podstoupí krátkodobou léčebnou periodu, zatímco budou podstupovat T25FW, aby se zjistilo, zda na léčbu odezva nebo zda neodpovídá. Pokud jsou pacienti klasifikováni jako posledně jmenovaní, léčba bude ukončena. Během dlouhodobé léčby fampridinem se u pacientů s počáteční odezvou každoročně hodnotí, zda jsou kontinuální.

SHRNUTÍ ODŮVODNĚNÍ STUDIE Porucha chůze je jedním z nejčastějších příznaků RS a byla hlášena jako jeden z nejvlivnějších příznaků na kvalitu života. Pacienti s RS s poruchami chůze dostávají blokátor draslíkových kanálů, Fampridin, pokud na tuto léčbu reagují. Bylo zjištěno, že přibližně 35 % pacientů s RS s poruchami chůze reaguje na tuto léčbu, a proto se zlepšila jejich rychlost a zrychlení chůze. Stav odezvy se zjišťuje pomocí funkčního testu T25FW. Přítomnost specifické protilátky proti draslíkovému kanálu (KIR 4.1) byla prokázána u podtypu pacientů s RS, zatímco u zdravých kontrol chyběla. Protilátky ovlivňující PNS a tím zhoršující schopnosti chůze byly studovány, ale jejich spojení s RS je třeba prozkoumat.

Pacienti s RS procházejí neurodegenerací v CNS s progresivním neurologickým postižením spojeným s axonálním a neuronálním poškozením, které je hlavním přispěvatelem k poruchám chůze. Účast PNS na dysfunkci dolních končetin, stejně jako role PNS jako potenciálního markeru progrese onemocnění u RS, zbývá plně objasnit. Účinek fampridinu ve vztahu k PNS také nebyl zkoumán a mechanismus, který stojí za neodpovědí na léčbu fampridinem a přechodem z odezvy na žádnou odezvu, musí být ještě objasněn.

V důsledku toho je celkovou výzkumnou otázkou tohoto návrhu studie dále objasnit mechanismy onemocnění podílející se na RS. Kromě toho je celkovým cílem tohoto projektu rozšířit znalosti o 1) neurodegeneraci a demyelinizaci v centrálním a periferním nervovém systému u RS spojené s progresí onemocnění v průběhu času a 2) prozkoumat mechanismy, které mohou vysvětlit různé reakce na léčbu fampridinem. Níže jsou uvedeny konkrétní cíle a hypotézy studie.

STUDIJNÍ CÍLE

Celkově je provedena jedna hlavní studie, která má tři vlastní dílčí studie. Cíle hlavní studie Změny centrálního a periferního nervového systému jako markery progrese onemocnění u roztroušené sklerózy jsou proto:

1. zkoumat míru progrese a odpovídající změny u pacientů s RS podstupujícími léčbu fampridinem, pokud jde o a) léze v centrálním nervovém systému ověřené magnetickou rezonancí ab) neurofyziologická vyšetření periferního nervového systému. (Studie I).
2. zkoumat odpověď potenciálních biomarkerů periferní krve na léčbu fampridinem u pacientů s RS. (Studie II).
3. porovnat motorické dráhy v centrálním nervovém systému a periferním nervovém systému u pacientů s RS, kteří nereagují na léčbu fampridinem.

Nulové hypotézy jsou:

• V průběhu času dochází u pacientů s RS k neurodegeneraci v centrálním nervovém systému, zatímco v periferním nervovém systému nedochází k žádné neurodegeneraci.
• U pacientů s RS není rozdíl v biomarkerech CNS a PNS.
• U pacientů s RS, kteří reagují a nereagují na léčbu fampridinem, nejsou žádné rozdíly v motorických drahách centrálního a periferního nervového systému.
• Respondenti na léčbu fampridinem se v průběhu času nemění na nereagující.

Účastníci podstoupí magnetickou rezonanci, vzorky krve, neurofyziologická vyšetření a funkční testování, jak je popsáno v části osnovy studie, aby se vyhodnotila odpověď na léčbu fampridinem a markery progrese onemocnění. Kromě široce používaného T25FW budou provedeny i další funkční testy, které umožní získat podrobnější přehled o funkci dolních a horních končetin a zároveň zkoumat kognici v čase. Test T25FW bude také použit k identifikaci reagujících na léčbu fampridinem.