A központi és perifériás idegrendszer változásai, mint a betegség progressziójának markerei sclerosis multiplexben

Háttér A sclerosis multiplex (MS) egy autoimmun, gyulladásos demyelinizációs betegség, amely a központi idegrendszerben (CNS) a myelinizált axonokat célozza meg. Ez a fiatalok rokkantságának leggyakoribb nem traumás oka. A legtöbb SM-beteget 20 és 40 év közötti korban diagnosztizálják. Dániában körülbelül 155 SM-es beteg jut 100 000 lakosra, ami a legmagasabbak között van a világon. Az SM etiológiája nem ismert, azonban valószínűleg genetikai és környezeti tényezők kombinációja is szerepet játszik a betegség kiváltásában.

KLINIKAI BEMUTATÁS Az SM károsítja a központi idegrendszert és progresszív rokkantságot okoz. A beteg klinikai tünetei a központi idegrendszerben bárhol előforduló elváltozások helyétől függenek. Következésképpen a neurológiai károsodások nagyon változatosak, és szenzoros, motoros, látási, vizelet-, koordinációs és kognitív hiányosságokból állnak. Az SM több kategóriába sorolható a betegség progressziója alapján: relapszus-remittáló sclerosis multiplex (RRMS), másodlagos progresszív sclerosis multiplex (SPMS) és primer progresszív sclerosis multiplex (PPMS). A klinikailag izolált szindróma (CIS) egyetlen relapszus, amely kompatibilis az SM-vel, a demyelinizáció paraklinikus bizonyítékával kísérve, a CIS-ben szenvedő betegek több mint 80 százalékánál egy későbbi stádiumban fejlődik ki az SM.

FELDOLGOZ

A McDonald kritériumait használják az SM diagnosztizálására. Az alábbiakban említett paraklinikai tesztekkel alátámasztott klinikai eredményeken alapulnak. A cél az időben disszeminált neurológiai károsodások (a központi idegrendszeri elváltozások különböző korúak) és a központi idegrendszerben lokalizált károsodásának bemutatása, az egyéb állapotok kizárása mellett:

1. Az agy és a gerincvelő mágneses rezonancia képalkotását (MRI) használják a központi idegrendszeri elváltozások kimutatására.
2. A lumbálpunkciót a központi idegrendszer gyulladásának kimutatására végezzük. A CSF elemzése kizárhatja a központi idegrendszer fertőzését is.
3. Vérmintákat vesznek az IgG, a glükóz és az albumin értékelésére, hogy felmérjék a vér-agy gát (BBB) ​​mindkét oldalán lévő szinteket, és kizárjanak más állapotokat.

4. Az Evoked Potentials hasznosak a szubklinikai elváltozások azonosításában.

   • A Visual Evoked Potentials (VEP) az elülső látási útvonalakat értékeli, ahol a látenciák késése demyelinizációt jelez.
   • A szomatoszenzoros kiváltott potenciálok (SSEP) a gerincvelő, az agytörzs és a szomatoszenzoros kéreg hátsó oszlopát értékelik.

A JELENLEGI MUNKAVÉGZÉS EGYÉB SZEMPONTJAI

A feldolgozás alább említett egyéb vonatkozásai nem képezik részét az SM diagnosztizálására vagy monitorozására vonatkozó megállapított munkafolyamatnak:

Vérminták: Jelenleg nincsenek megállapított perifériás vér biomarkerek az SM-re. Egy tanulmány kimutatta, hogy a SORCS3 gén potenciális SM kockázati gén. Még nem értékelték perifériás vér biomarkereként az SM-re, annak ellenére, hogy potenciálisan fontos az SM patogenezisében.

Ezen túlmenően egy tanulmány szérummintákat szűrt a központi idegrendszerre specifikus antitestek azonosítása céljából SM-ben.

A glia káliumcsatorna KIR4.1 (inward-rectifier potassium ion channel) ellenanyagai jelen voltak az SM-betegek egy alcsoportjában, míg más neurológiai betegségben szenvedő és egészséges kontrollcsoportban nem voltak jelen.

A Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) feltételezések szerint neuroprotektív szerepet játszik SM-ben. Kimutatták, hogy a BDNF koncentrációja alacsonyabb az RRMS-ben szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál.

Jelenleg vannak olyan biomarkerek, amelyek a PNS-ben a demyelinizációra utalnak. A myelin protein zero (MPZ) a mielin sejtfelszíni komponense, amely csökken a szövetben, amikor a PNS-ben demyelinizáció következik be. A perifériás myelin protein 22 (PMP22) a mielin glikoprotein komponense, amely csak a PNS-ben található meg, ahol a mielinfehérje-tartalom 2-5%-át teszi ki.

A P75 idegnövekedési faktor receptor (p75 NGFR), más néven P75 neurotropin receptor (p75NTR) vagy alacsony affinitású idegnövekedési faktor receptor (LNGFR) egy ligandum, amely szerepet játszik a Schwann-sejtek migrációjában és mielinizációjában a fejlődés, az apoptózis és az axonális folyamat során. regeneráció. Az anti-myelin-asszociált glikoprotein (Anti-MAG) egy myelin marker, amely meglehetősen specifikus a PNS-re.

Neurofiziológiai tesztek: A motoros kiváltott potenciálok (MEP) a precentrális gyrus stimulálásával értékelik a motoros pályákat. Értékes a leszálló motorpályák, a PNS és az izmok értékelésében. Az elektroneurográfiai vizsgálat (ENG) a PNS idegvezetési sebességét értékeli, és általában nem alkalmazzák SM-ben szenvedő betegeknél. Kevés olyan tanulmány, amely a PNS idegvezetési sebességét vizsgálta SM betegek körében, azt mutatja, hogy a PNS hiányosságai gyakoriak lehetnek az SM betegek körében.

KEZELÉS

Az SM-kezelésnek három aspektusa van:

1. Immunmoduláló kezelés, melynek célja a visszaesések csökkentése/megelőzése és a betegség progressziójának lassítása. Az immunmoduláló kezelésben megkezdett betegek két csoportba sorolhatók: reagálók és nem reagálók. Az előbbi profitál a kezelésből, míg az utóbbi nem reagál, vagy csak marginálisan reagál a kezelésre. A válaszadók egy idő után nem válaszolókká válhatnak. Jelenleg az RRMS-ben szenvedő SM-betegek immunmoduláns kezelésének célja a betegség aktivitásának (NEDA) bizonyítéka, ahol a betegnek nincs relapszusa, nem nő a rokkantsága, és nincs új aktív elváltozás az MRI-n.
2. Járási akadályok, húgyúti problémák, fájdalom, depresszió, szexuális problémák, görcsösség és fáradtság tüneti kezelése. A neurorehabilitáció is fontos része a tüneti kezelésnek.
3. Relapszusok kezelése nagy dózisú kortikoszteroidokkal.

FAMPRIDINE A fampiridin (Ampyra/Dalfampridine/4-aminopyridine) az első orális gyógyszer, amelyet az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) hagyott jóvá SM-ben szenvedő járászavar kezelésére. 2011-ben hagyták jóvá Dániában a járásban akadályozott SM-es betegek kezelésére.

A fampiridin egy káliumcsatorna-blokkoló, amelynek elsődleges hatásmechanizmusa a feszültségfüggő káliumcsatornák blokkolása. Megakadályozza a kálium bejutását a csatornába, ami simább idegvezetéshez, valamint az akciós potenciál amplitúdójának és időtartamának javulásához vezet. A fampiridin a központi idegrendszerre és a PNS-re egyaránt hat, és fokozza az idegvezetést a demyelinizált axonokban, valamint javítja a járási képességet az SM-betegek egy részében. Ezenkívül egy tanulmány a megismerés és a felső végtagok működésének javulását mutatta ki a fampridin-kezelés eredményeként. Azok a betegek, akik nem részesülnek a fampridin-kezelésből, nem reagálónak minősülnek. Jelenleg nem tanulmányozták a fampiridinre adott válasz hiányának és a válaszból nem reagálássá való átalakulásnak hátterében álló mechanizmust. A T25FW funkcionális tesztjét széles körben használják a betegek megkülönböztetésére, mint reagálók vagy nem reagálók, valamint a Fampridine-kezelésre adott válasz monitorozására. Ha a Fampridine-kezelés javallt, a betegek egy rövid távú kezelési perióduson esnek át a T25FW alatt, hogy megállapítsák, van-e válasz a kezelésre vagy nem. Ha a betegeket az utóbbiak közé sorolják, a kezelést leállítják. A hosszú távú Fampridine-kezelés során a kezdeti válaszadókat évente értékelik, hogy folyamatosan reagálnak-e.

A VIZSGÁLAT INDOKOLÁSÁNAK ÖSSZEFOGLALÁSA A járászavar az SM egyik leggyakoribb tünete, és a jelentések szerint az egyik legbefolyásosabb tünet az életminőségre. A járászavarban szenvedő SM-betegek káliumcsatorna-blokkolót, a Fampridine-t kapnak, ha reagálnak erre a kezelésre. Megállapítást nyert, hogy a járásban akadályozott SM-betegek körülbelül 35%-a reagál erre a kezelésre, így javul a járási sebességük és gyorsulásuk. A válaszállapot a T25FW funkcionális teszttel kerül megállapításra. Egy specifikus káliumcsatorna antitest (KIR 4.1) jelenlétét az SM betegek egy altípusában kimutatták, míg az egészséges kontrollokban hiányzik. A PNS-t befolyásoló és ezáltal a járási képességeket súlyosbító antitesteket tanulmányozták, de ezek kapcsolatát az SM-vel még vizsgálni kell.

Az SM-ben szenvedő betegek a központi idegrendszerben neurodegeneráción mennek keresztül, progresszív neurológiai fogyatékossággal, amely axonális és idegi károsodáshoz kapcsolódik, ami nagymértékben hozzájárul a járáskárosodáshoz. A PNS szerepe az alsó végtagok diszfunkciójában, valamint a PNS szerepe a betegség progressziójának potenciális markereként SM-ben még teljes körűen tisztázandó. A Fampridine PNS-re gyakorolt ​​hatását szintén nem vizsgálták, és a Fampridine-kezelésre adott válasz hiányának és a válaszreakcióból a nem reagálássá való átalakulás mögötti mechanizmust még tisztázni kell.

Következésképpen a jelen tanulmányi javaslat átfogó kutatási kérdése az SM-ben érintett betegségek mechanizmusának további tisztázása. Ezen túlmenően a projekt átfogó célja az ismeretek bővítése 1) a központi és perifériás idegrendszerben SM-ben előforduló neurodegenerációval és demielinizációval kapcsolatban, amely összefüggésben áll a betegség időbeli progressziójával, és 2) olyan mechanizmusok vizsgálata, amelyek magyarázatot adhatnak a fampridin-kezelésre adott különböző válaszokra. Az alábbiakban a konkrét vizsgálati célokat és hipotéziseket vázoljuk fel.

TANULMÁNY CÉLKITŰZÉSEI

Összességében egy fő vizsgálatot végeznek, amelynek három eredendő alvizsgálata van. A központi és perifériás idegrendszer változásai mint a betegség progressziójának markerei a szklerózis multiplexben című fő tanulmány céljai ezért a következők:

1. a progresszió ütemének és a megfelelő változások vizsgálata Fampridine kezelés alatt álló SM-es betegeknél a) a központi idegrendszer mágneses rezonancia képalkotással igazolt elváltozásai és b) a perifériás idegrendszer neurofiziológiai vizsgálatai tekintetében. (I. tanulmány).
2. a perifériás vér potenciális biomarkereinek fampridin-kezelésre adott válaszának vizsgálata SM-ben szenvedő betegeknél. (II. tanulmány).
3. a központi idegrendszer és a perifériás idegrendszer motoros pályáinak összehasonlítása olyan SM-es betegeknél, akik reagálnak a fampiridin-kezelésre nem reagáló betegekre.

A nullhipotézisek a következők:

• Idővel az SM-betegek között neurodegeneráció lép fel a központi idegrendszerben, míg a perifériás idegrendszerben nincs neurodegeneráció.
• Nincs különbség a központi idegrendszer és a PNS biomarkereiben az SM betegekben.
• Nincsenek különbségek a központi és a perifériás idegrendszer motoros útvonalaiban azoknál az SM-es betegeknél, akik reagálnak és nem reagálnak a fampiridin-kezelésre.
• A fampiridin-kezelésre reagálók idővel nem alakulnak át nem reagálókká.

A résztvevők MRI-n, vérmintákon, neurofiziológiai vizsgálatokon és funkcionális tesztelésen esnek át, amint azt a kísérleti vázlat részben leírtuk, hogy értékeljék a fampiridin-kezelésre adott választ és a betegség progressziójának markereit. A széles körben elterjedt T25FW mellett további funkcionális teszteket is végeznek, hogy részletesebb áttekintést kapjanak az alsó és felső végtagok működéséről, miközben a megismerést is vizsgálják idővel. A T25FW tesztet a Fampridine-kezelésre reagálók azonosítására is használják.