RGV における心臓代謝とメンタルヘルス

代謝の柔軟性は、燃料の利用可能性に合わせて燃料の酸化を調整する能力です。 この用語は、古典的には、空腹時の脂肪酸化からインスリン刺激中のグルコース酸化に切り替える能力として定義されています (例: 食事、OGTT、または高インスリン正常血糖クランプ)。 インスリン抵抗性と 2 型糖尿病の人は代謝的に柔軟ではないため、インスリン感受性の人ほど効率的に酸化燃料を切り替えられないことが十分に確立されています。 しかし、T2D の進行とともに空腹時脂肪の酸化が増加し、RER が低下することがあるため、単に空腹時呼吸交換比 (RER) を見るだけでは十分ではありません。 さらに、以前に示したように、空腹時 RER が同じ人でも、代謝の柔軟性の度合いが異なる可能性があります (図 5)。 MF を仲介すると考えられている要因は、展望記事で雄弁に概説されています。 一般に、MF の障害は過剰栄養によって引き起こされると提案されており、ミトコンドリアへの主要な基質 (グルコース、脂質、およびアミノ酸) の過剰供給につながり、元々グルコース/脂肪酸酸化スイッチングを媒介するシグナル伝達イベントの混乱につながります。ランドルと同僚によって提案されました。 障害のある MF のこの観点で特に興味深いのは、インスリン抵抗性の要件、または正のエネルギー バランスの状態にある必要性です。 Dr. Russell が以前に示したように (図 5)、FH+ の人々は同様の空腹時 RER/RQ を示しますが、T2D と同様の MF 障害を示しますが、インスリン抵抗性や過栄養の兆候はありません (これらの参加者は健康で、痩せた大学生でした)アスリートとその大学のアスレティック トレーナー)。 これらのデータは、健康な FH+ が MF を発症/表示することを示唆していますが、現在の文献で説明できる手段とはまったく異なる手段です。 さらに、図 4に示すように、同様のコホート (健康な FH+/-) を再テストして OGTT と MMC を比較すると、MMC 中に FH+ に存在するグルコース エクスカーションが OGTT 中にマスクされていることが示され、MMC がより敏感であることが示唆されます。血糖およびMBF調節の変動を検出するOGTT。

骨格筋微小血管血流は、筋細胞へのグルコースとインスリンの送達を増加させることにより、グルコース処理を調節するのに役立ちます. 正常な微小血管機能の喪失は、筋肉のインスリン抵抗性の発症における初期のドライバーであり、筋肉内のインスリン抵抗性を予防するための初期の治療標的を示しています。 インスリンのこの微小血管作用を (例えば、血管収縮剤、炎症性サイトカイン、または上昇した FFA で) 遮断すると、筋肉および全身のインスリン抵抗性が直接引き起こされます [8]。 このインスリンの微小血管作用は、糖尿病前症およびヒトの T2D の間に失われますが、レジスタンス トレーニングで改善することができます。 骨格筋の微小血管応答と代謝機能 (血糖調節と代謝の柔軟性 - 図 1) の間には強い関係があるため、健康な FH+ も MMC に応答して MBF の障害を示し、それらの代謝機能障害を部分的に説明すると予想されます。 造影超音波検査 (CEU) を使用して MBF の変化をリアルタイムで検出することの重要性は非常に重要であり、2018 年 4 月の CEU 論文である脂肪組織の MBF の変化について、Dr. Linder による最近の論説で説明されています。

大血管応答。 大血管機能は、高血圧や心血管疾患の発症リスクと相関しています。 大血管機能は、2D およびドップラー超音波を使用したインスリン媒介拡張 (OGTT に続く上腕動脈拡張の程度) を含む多くの方法で測定できます。 Dr. Russell は、健康な人、肥満の人、および T2D の人を対象としたこの手法の専門知識を持ち、RT によって反応が改善されることを発見しました。

Framingham Heart Study の最近の研究では、大動脈 (大動脈) の硬直が高血圧に先行することが示されています。 頸動脈から大腿部への脈波速度の測定 (圧平トノメトリーによる) は、中心動脈の硬さを評価するためのゴールド スタンダード手法です。 博士。 Russell と Karabulut は、動脈硬化に関連する病状を示すこれらの技術の専門知識を持っています。

経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT)。 一晩断食した参加者は、耐糖能異常を判断するために OGTT を受けます。 採血のために、正中深前肘静脈にカテーテルを挿入する。 各参加者は 75g のブドウ糖を消費します。 空腹時、およびグルコース負荷の 15、30、60、90、および 120 分後に血漿グルコースを測定して、グルコースの出現/消失の時間経過を測定します。 血漿プロインスリン、インスリン、C-ペプチド、およびグルカゴンをこれらの時点で測定して、膵臓機能を評価します。 また、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) も測定します。

混合食事チャレンジ (MMC)。 カテーテルは、採血のために片方の腕の正中深前肘静脈に配置されます。 各被験者は液体の混合食を受け取ります (299 カロリー - 脂肪から 42、炭水化物から 144、タンパク質から 113)。 MMC を使用した採血および分析は、OGTT について前述したとおりです。

代謝および血管対策 (OGTT/MMC 中に実施)。 全身のRERと代謝の柔軟性。 代謝の柔軟性は、絶食から OGTT および MMC の摂取後 60 分までの脂質および炭水化物の酸化の変化 (RER の変化による) を定量化することにより、間接熱量測定によって決定されます。 手短に言えば、半横臥位で呼気ガスを分析するために、代謝率 (RMR) 測定 (ParvoMedics TrueOne 2400) を安静にするために装備された間接熱量測定代謝カートに取り付けられる参加者の頭上にキャノピーが配置されます。 20 分間の順化期間の後、OGTT および MMC の前に、呼気ガス データを 30 分間連続して収集します。 RMR に続いて、参加者は OGTT または MMC 飲料を消費し (2 分以内)、OGTT/MMC 消費後 60 分間、キャノピーを頭の上に戻します。 空腹時と OGTT/MMC テスト中の変化を使用して、PI が以前に行ったように、基質の酸化と代謝の柔軟性を計算します。

骨格筋微小血管灌流。 Russell 博士は、骨格筋の CEU イメージングの世界的リーダーである Keske 博士から、造影超音波検査 (CEU) の分野で 2 年間のトレーニングを受けました。 前腕筋肉の CEU イメージングは​​、前述の [17、18] のように、マイクロバブル (Lumison®) 注入中に iU22 超音波 (Philips) に接続された L9-3 リニア アレイ トランスデューサを使用して実行されます。 CEU 画像は、Qlab (バージョン 10.8、Philips) を使用してオフラインで分析され、PI によって以前に行われたように、微小血管の血液量 (A)、微小血管の流速 (β)、および微小血管の灌流 (A×β) が決定されます。 筋肉におけるこれらの MBF 応答は、以前に行われたように、安静時および OGTT および MMC に 1 時間で評価されます (図 1)。

大血管応答。 上腕動脈の直径および血流速度は、iU22 超音波 (Philips Medical Systems) に接続された高周波 L12-5 リニア アレイ トランスデューサを使用して、肘前襞の近位で決定されます。 上腕動脈応答は、ベースライン時および OGTT/MMC の 1 時間後に測定され、大血管のインスリン感受性が決定されます。

中枢および末梢血行動態。 上腕血圧は、絶食中に自動血圧装置を使用して測定し、再び OGTT/MMC の 60 分後に測定します。 中心血圧と動脈硬化は、以前に行われたように SphygmoCor 眼圧計を使用して決定されます。 手短に言えば、被験者は仰臥位で最低10分間横になり、高血圧診断を使用してベースラインの動脈弾性と血行動態が測定されます（非侵襲的機器は、右手首の橈骨動脈にセンサーを配置することにより動脈硬化の測定を行います血圧を測定するための左腕へのカフ）およびSphygmoCorを使用した脈波速度の測定（これは、頸動脈、大腿部、および足背部のセグメント測定で脈波速度アナライザーを使用して非侵襲的に行われ、腰に3つの電極を装着します。心臓の電気的活動を監視するための胸部）。

大動脈硬化。 大動脈脈波速度（PWV）は、前述のように、頸動脈および大腿動脈でのシーケンシャルアプランテーショントノメトリー（SphygmCor）によって記録されます。 大動脈の剛性は、ベースラインと OGTT/MMC の 1 時間後に測定され、高血圧や CVD のリスクを予測できるこれらの大血管の硬さを知らせてくれます。

特定の目的2. RTプログラムが代謝機能と筋肉の微小血管反応の指標を改善する新しい生理学的メカニズムを特定するために、すべての参加者で6週間のRT介入後に目的1のOGTTおよびMMCテストが繰り返されます-T2Dおよび健康、FH +そしてFH-。 上記で説明したように、T2D の家族歴があると、FH-よりも T2D を発症するリスクが高くなります。これは、MF の早期障害に起因する可能性があります [5]。 MF 障害の背後にある病理は完全には理解されていませんが、骨格筋の MBF 応答障害に付随して発生するため、心臓代謝連続体の初期に発生すると考えられています。 運動トレーニングは、障害のある MF に関連する脂質酸化を改善することが示されていますが、運動が MF に及ぼす影響は不明です。 介入を使用して 1) 身体活動を増やし、2) 安静で身体活動を減らす古典的な研究では、健康な人と不健康な人の横断的分析と組み合わせて、身体活動と MF の間に強い正の関係があることを示しています。 さらに、訓練を受けた人間と訓練されていない人間で認められたより高い MF (断面) は、筋細胞内トリアシルグリセロール (IMTG) の動員と再エステル化、および脂質分配の改善による可能性があることを示す説得力のある翻訳データがあります。 しかし、これらの研究はどちらも T2D の家族歴を説明していません。 しかし、このアプリケーションの予備データは、運動に定期的に参加しているにもかかわらず、健康な FH+ は代謝的に柔軟性がないことを示しています。 この現象は、FH + の MF 障害の病因が、MF に影響を与える従来のメカニズムから逸脱しているという考えをさらに裏付けています。

血管の健康に対する運動トレーニングの有益な効果は、広くレビューされています。 さらに、RT は健康な FH+ および FH- の空腹時血糖を同様に低下させ、RT は骨格筋 MBF の改善に付随して血糖調節を改善することを示しました。 我々が指摘した改善された血糖および微小血管調節は、最近の研究によって支持されており、運動後に注目されたインスリン感受性の増加とグルコース処理は、インスリン刺激によるAktのリン酸化の増加とグリコーゲンシンターゼの活性化の強化の結果であるが、付随する増加と組み合わせた場合にのみ起こることを示している骨格筋MBF. さらに、Circulation の最近の出版物は、運動が心血管疾患のリスク増加に関連する遺伝的要因を無効にする可能性があることを示しています。 したがって、目的 1 を超える重要なステップは、特に FH+ ヒスパニックにおいて、RT が心臓代謝の健康を改善する生理学的メカニズムを解明することです。

FH+ 集団における運動トレーニングの効果は、FH+ 集団における運動介入の有益な健康上の利点が一様ではないため、特に興味深いものです。 図 2 に示すように、PI からの予備データは、2 型糖尿病の FH+ の人々が、FH- の対応者よりも血糖調節と MBF 応答が大幅に改善される可能性があることを示唆しています。 これは、FH- が FH+ よりも代謝、酸化的リン酸化、および細胞呼吸に関与する遺伝子の発現を大幅に改善したことを示す Ekman の研究とは対照的です。 特に、これらの違いは、実行された総運動 (運動中のエネルギー消費によって定量化) を制御しているときにのみ記録され、そのうち FH+ は FH- よりも 61% 多く実行されました。 別の観点から見ると、これらの調査結果は、FH+ は一致する FH- よりも自由に運動を行うため、実際にはトレーニングによって心血管代謝機能が大幅に改善されることを示唆しています。 まとめると、T2D の状態に関係なく、RT は FH- よりも FH+ で微小血管および代謝測定値を著しく改善すると仮定します。

革新。 ゴールド スタンダードの微小血管技術をメタボロミクスおよび代謝の柔軟性の測定と組み合わせて、疾患の発症と進行に関連する心血管代謝機能の新しいメカニズムを特定し、運動トレーニングによる逆転にも対応することで、心血管代謝疾患の理解において切望されていたギャップが埋められます。 T2D の家族歴の有無にかかわらず、RGV のヒスパニック系でこの研究を行うことは、1) 心血管代謝疾患の早期発見、2) 運動による心血管代謝機能の改善の生理学的メカニズム、および 3) 健康格差研究の斬新で実行可能な統合です。 運動が心血管代謝の健康を改善することはわかっています。 しかし、私たちの新しいテスト アプローチに運動介入を含めることで、心血管代謝疾患の初期の病態生理学的マーカーを特定するだけでなく、これらの生理学的プロセスが改善する程度を知ることもできます。 これは、標的療法の潜在的なメカニズムを特定する上で非常に重要です。 たとえば、MBF 応答と血糖調節が改善されても MF が改善されない場合、FH+ 集団の MF 障害は代謝異常ではなく、したがって治療の実行可能な標的ではない可能性があります。 運動トレーニングによって変化する心血管代謝疾患の特定の初期生理学的メカニズムを特定するこのアプローチは、治療目標を絞り込むことができ、医療システムへの莫大な財政的負担を軽減し、心血管代謝疾患の格差を縮小する可能性があります。

レジスタンスエクササイズプログラム. この 6 週間の RT プログラムは、PI によって以前に行われたように実施されます。 簡単に言えば、RT は週 3 日行われ、次の内容で構成されます。各参加者は 1 回の繰り返しで持ち上げることができます (1-RM)。 2) プライオメトリクスとコアを含む 6 週間の RT プログラム。 RT プログラムには、週に 2 日のウェイト トレーニング (少なくとも 2 日間の休憩を挟む) と、週に 1 日 (ウェイト トレーニングの日ではない) のプライオメトリクス/コアが含まれ、すべてのエクササイズはラッセル博士によって監督されます。 運動は、FH+ グループと FH- グループの間で同じになります。 ウエイトリフティングのエクササイズには、スクワット (または能力に応じてレッグプレス)、ベンチプレス、ラテラル プルダウン、シーテッド ロー、ショルダー プレス、プッシュアップ、バイセップ カール、トライセプス エクステンション、デッドリフト、腹筋エクササイズが含まれます。 トレーニングの進行状況は継続的に監視され、各参加者が各ワークアウトで 1RM の 65 ～ 85% で作業できるように、強度の増加に伴ってレジスタンス負荷が増加するように負荷が調整されます。 プライオメトリクスは影響の少ないものから始め、フィットネスが向上するにつれて次第に難しくなります。 これらには、スクワット ジャンプ、ランジ ジャンプ、ボックス ジャンプ、さまざまなメディシン ボール テクニック、およびシャトル ランが含まれます。 エクササイズの所要時間は、ウォームアップ/クールダウンを含めて約 40 ～ 50 分です。 PI は、このタイプの RT プログラムが、健康な FH+ の空腹時血糖の低下、および T2D 患者の MBF 反応と血糖コントロールの改善に効果的であることを示しています [23]。

この研究では、OGTT および MMC テストが RT の前後にランダムな順序で実施されるという点で、介入前後の無作為クロスオーバー研究デザインを利用しています。 急性運動はこのアプリケーションに関連する結果に影響を与えることが知られているため、最初の無作為化テスト (OGTT または MMC) での RT 後のテストは、最後の RT セッションの 48 ～ 56 時間後に実行されます。 さらに、2 回目のポスト RT テスト (1 回目のテストで使用されなかった OGTT または MMC のいずれか) は、1 週間後にスケジュールされます。 脱訓練が結果に影響を及ぼさないようにするために、ポスト RT テスト 1 と 2 の間の週にさらに 2 回の中間トレーニング セッションが実施され、2 回目のポスト RT テストの日は最後の中間 RT セッションの 48 ～ 56 時間後に発生します。

特定の目的 3. 2 型糖尿病の家族歴があるヒスパニック系およびないヒスパニック系のメタボロミクス プロファイリングと微小血管および代謝機能の関連性を判断するために、心血管代謝疾患のリスクが層別化された集団 (FH+ および FH- ）。 ガスクロマトグラフ飛行時間型質量分析計（GC×GC-ToFMS）を介したメタボロームプロファイリングを実行して、血清中のさまざまな脂質およびアミノ酸亜種（アシルカルニチン）を特定します：1）RT前（絶食、および60- OGTT/MMC 後 1 分)、および 2) RT 後 (空腹時、および OGTT/MMC 後 60 分)。