RGV 中的心脏代谢和心理健康

代谢灵活性是根据燃料可用性调整燃料氧化的能力。 该术语通常被定义为在胰岛素刺激（例如进餐、OGTT 或高胰岛素正常血糖钳夹）期间从禁食条件下的脂肪氧化转变为葡萄糖氧化的能力。 众所周知，患有胰岛素抵抗和 T2D 的人代谢不灵活，因此不像胰岛素敏感个体那样有效地转换氧化燃料。 然而，仅仅看空腹呼吸交换率 (RER) 是不够的，因为空腹脂肪氧化有时会随着 T2D 的进展而增加，从而降低 RER。 此外，具有相同空腹 RER 的人可能具有不同程度的代谢灵活性，如我们之前所示（图 5）。 一篇观点文章中雄辩地概述了被认为调节 MF 的因素。 一般而言，MF 受损被认为是由营养过剩引起的，导致线粒体的主要底物（葡萄糖、脂质和氨基酸）供应过剩，从而导致最初介导葡萄糖/脂肪酸氧化转换的信号事件中断由 Randle 及其同事提出。 对 MF 受损的这种观点特别感兴趣的是胰岛素抵抗的要求，或处于正能量平衡状态的必要性。 正如 Russell 博士之前所展示的（图 5），FH+ 人表现出相似的空腹 RER/RQ，但 MF 受损与 T2D 患者相似，但没有胰岛素抵抗或营养过剩的迹象（因为这些参与者是健康的、瘦的大学生运动员和他们的大学运动教练）。 这些数据表明，健康的 FH+ 发展/显示受损的 MF，尽管与当前文献主体可以解释的方式完全不同。 此外，如图 4 所示，重新测试类似队列（健康 FH+/-）以比较 OGTT 与 MMC 表明，在 OGTT 期间，MMC 期间 FH+ 中存在的葡萄糖偏移在 OGTT 期间被掩盖，表明 MMC 比 MMC 更敏感OGTT 用于检测血糖和 MBF 调节的变化。

骨骼肌微血管血流通过增加葡萄糖和胰岛素向肌细胞的输送来帮助调节葡萄糖处理。 正常微血管功能的丧失是肌肉胰岛素抵抗发展的早期驱动因素，表明预防肌肉内胰岛素抵抗的早期治疗目标。 阻断胰岛素的这种微血管作用（例如使用血管收缩剂、炎性细胞因子或升高的 FFA）会直接导致肌肉和全身胰岛素抵抗 [8]。 胰岛素的这种微血管作用在人类糖尿病前期和 T2D 期间会丧失，但可以通过阻力训练得到改善。 由于骨骼肌微血管反应与代谢功能（血糖调节和代谢灵活性 - 图 1）之间存在密切联系，我们预计健康的 FH+ 也会显示出对 MMC 的 MBF 受损，这部分解释了他们的代谢功能障碍。 使用对比增强超声 (CEU) 实时检测 MBF 变化的重要性非常重要，Linder 博士在最近关于我们 2018 年 4 月 CEU 论文 MBF 脂肪组织变化的社论中讨论了这一点。

大血管反应。 大血管功能与患高血压和心血管疾病的风险相关。 大血管功能可以通过多种方式测量，包括使用 2D 和多普勒超声的胰岛素介导的扩张（OGTT 后的肱动脉扩张程度）。 Russell 博士在健康、肥胖和 T2D 人群中拥有这项技术的专业知识，并发现使用 RT 可以改善反应。

弗雷明汉心脏研究的最新研究表明，大动脉（主动脉）僵硬先于高血压。 测量颈动脉到股动脉的脉搏波速度（通过压平眼压计）是评估中央动脉硬度的金标准技术。 博士。 Russell 和 Karabulut 在这些技术方面拥有专业知识，可证明与动脉硬化相关的病理学。

口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)。 隔夜禁食的参与者将接受 OGTT 以确定葡萄糖耐量不耐受。 导管将被放置到正中深肘前静脉中以进行血液采样。 每个参与者将消耗 75 克葡萄糖。 将在禁食时测量血浆葡萄糖，并在葡萄糖负荷后 15、30、60、90 和 120 分钟测量血糖，以测量葡萄糖出现/消失的时间过程。 将在这些时间测量血浆胰岛素原、胰岛素、C 肽和胰高血糖素以评估胰腺功能。 我们还将测量胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)。

混合膳食挑战 (MMC)。 将导管放入一只手臂的正中深肘前静脉中进行血液采样。 每个受试者将接受液体混合餐（299 卡路里 - 42 卡路里来自脂肪，144 卡路里来自碳水化合物，113 卡路里来自蛋白质）。 MMC 的血液采样和分析将如上文针对 OGTT 所述。

代谢和血管测量（在 OGTT/MMC 期间进行）。 全身 RER 和代谢灵活性。 代谢灵活性将通过间接量热法来确定，方法是量化脂质和碳水化合物氧化的变化（通过 RER 变化）从禁食到食用 OGTT 和 MMC 后 60 分钟。 简而言之，将在参与者的头上放置一个顶篷，该顶篷将连接到配备用于静息代谢率（RMR）测量（ParvoMedics TrueOne 2400）的间接量热代谢推车，以分析半卧位的呼吸气体。 经过 20 分钟的适应期后，将在 OGTT 和 MMC 之前连续收集 30 分钟的呼吸气体数据。 在 RMR 之后，参与者将饮用 OGTT 或 MMC 饮料（2 分钟内），然后在 OGTT/MMC 饮用后 60 分钟内将顶篷更换到他们的头上。 禁食之间和 OGTT/MMC 测试期间的变化将用于计算底物氧化和代谢灵活性，如 PI 先前所做的那样。

骨骼肌微血管灌注。 Russell 博士在骨骼肌 CEU 成像领域的世界领先者 Keske 博士的指导下接受了造影增强超声 (CEU) 领域两年的培训。 前臂肌肉的 CEU 成像将在微泡 (Lumison®) 输注期间使用 L9-3 线性阵列换能器与 iU22 超声（飞利浦）接口进行，如前所述 [17, 18]。 CEU 图像将使用 Qlab（版本 10.8，飞利浦）进行离线分析，以确定微血管血容量 (A)、微血管流速 (β) 和微血管灌注 (A×β)，如 PI 先前所做的那样。 肌肉中的这些 MBF 反应将在休息和 1 小时进入 OGTT 和 MMC 时进行评估，如前所述（图 1）。

大血管反应。 使用与 iU22 超声（飞利浦医疗系统）接口的高频 L12-5 线性阵列换能器，将确定靠近肘前皱襞的肱动脉直径和血流速度。 将在基线和 OGTT/MMC 后 1 小时测量肱动脉反应，这将确定大血管的胰岛素敏感性。

中央和外周血流动力学。 肱动脉血压将在禁食时使用自动血压装置测量，并在 OGTT/MMC 后 60 分钟再次测量。 中心血压和动脉僵硬度将使用 SphygmoCor 眼压计确定，如前所述。 简而言之，受试者将以仰卧位躺下至少 10 分钟，并使用高血压诊断仪测量基线动脉弹性和血流动力学（无创设备通过在右手腕桡动脉上放置传感器来测量动脉硬度和左臂的袖带以测量血压）和使用 SphygmoCor 测量脉搏波速度（使用脉搏波速度分析仪在颈动脉、股骨和足背上进行分段测量，同时在手臂上佩戴三个电极进行无创测量）胸部监测心脏的电活动）。

大动脉僵硬。 如前所述，主动脉脉搏波速度 (PWV) 将通过颈动脉和股动脉的顺序植入眼压计 (SphygmCor) 记录。 将在基线和 OGTT/MMC 后 1 小时测量大动脉硬度，并将告知我们这些大血管的硬度，这可以预测高血压和 CVD 的风险。

具体目标 2。为了确定 RT 计划改善代谢功能和肌肉微血管反应指数的新生理机制，目标 1 中的 OGTT 和 MMC 测试将在所有参与者进行 6 周 RT 干预后重复 - T2D 和健康，FH+和 FH-。 如上所述，与 FH- 相比，有 T2D 家族史会增加患 T2D 的风险，这可能是由 MF 的早期损伤引起的 [5]。 MF 受损背后的病理学尚不完全清楚，但被认为发生在心脏代谢连续体的早期，因为它与骨骼肌中的 MBF 反应受损同时发生，这两者都先于葡萄糖不耐受出现。 尽管运动训练已被证明可以改善与 MF 受损相关的脂质氧化，但运动对 MF 的影响尚不清楚。 在一项使用干预措施 1) 增加身体活动和 2) 卧床休息减少身体活动的经典研究中，结合健康和不健康人群的横断面分析表明，身体活动与 MF 之间存在很强的正相关关系。 此外，有令人信服的转化数据表明，受过训练的人与未受过训练的人（横截面）相比，更高的 MF 可能是由于肌细胞内三酰甘油 (IMTG) 的动员和再酯化以及改善的脂质分配。 然而，这些研究都没有说明 T2D 的家族史。 然而，该应用的初步数据表明，健康的 FH+ 代谢不灵活，尽管经常参加锻炼。 这种现象进一步支持了 FH+ 中 MF 受损的病因学偏离影响 MF 的传统机制的观点。

运动训练对血管健康的有益影响已得到广泛评价。 此外，我们已经证明，RT 可降低健康 FH+ 和 FH- 的空腹血糖，并且 RT 可改善血糖调节，同时改善骨骼肌 MBF。 我们注意到改善的血糖和微血管调节得到最近研究的支持，表明运动后胰岛素敏感性增加和葡萄糖处理增加是胰岛素刺激 Akt 磷酸化增加和糖原合成酶激活增强的结果，但仅与伴随增加相结合骨骼肌 MBF。 此外，最近发表在《循环》杂志上的一篇文章表明，锻炼可能会超越与心血管疾病风险增加相关的遗传因素。 因此，超越目标 1 的重要一步是阐明 RT 改善心脏代谢健康的生理机制，特别是在 FH+ 西班牙裔中。

运动训练对 FH+ 人群的影响特别令人感兴趣，因为运动干预对 FH+ 人群的有益健康益处并不统一。 如图 2 所示，来自 PI 的初步数据表明，患有 T2D 的 FH+ 患者在血糖调节和 MBF 反应方面可能比他们的 FH- 患者有更大的改善。 这与 Ekman 所做的工作形成对比，表明 FH- 在与代谢、氧化磷酸化和细胞呼吸有关的基因表达方面比 FH+ 有更大的改善。 值得注意的是，只有在控制总运动量（通过运动期间的能量消耗量化）时才会注意到这些差异，其中，FH+ 比 FH- 多执行 61%。 从不同的角度来看，这些发现表明 FH+ 实际上通过训练在心脏代谢功能方面有更大的改善，因为他们比匹配的 FH- 进行了更多的随意运动。 综上所述，我们假设与 T2D 状态无关，RT 将显着改善 FH+ 的微血管和代谢指标，而不是 FH-。

创新。 将金标准微血管技术与代谢组学和代谢灵活性测量相结合，以确定与疾病发作和进展相关的心脏代谢功能的新机制，以及通过运动训练逆转，填补了我们对心脏代谢疾病理解中急需的空白。 在有和没有 T2D 家族史的西班牙裔 RGV 中进行这项研究是一种新颖且可行的整合：1）心脏代谢疾病的早期检测，2）通过运动改善心脏代谢功能的生理机制，以及 3）健康差异研究。 我们知道锻炼可以改善心脏代谢健康。 然而，通过在我们的新测试方法中加入运动干预，我们不仅可以识别心脏代谢疾病的早期病理生理标志物，还可以了解这些生理过程改善的程度。 这对于确定靶向治疗的潜在机制至关重要。 例如，如果 MBF 反应和血糖调节得到改善，但 MF 没有改善，则 FH+ 人群中受损的 MF 可能不是代谢缺陷，因此不是可行的治疗目标。 这种确定随运动训练而改变的心脏代谢疾病的特定早期生理机制的方法可以改进治疗目标，有可能减轻医疗保健系统的巨大财务负担，并减少心脏代谢疾病的差异。

抵抗运动计划。 这个为期 6 周的 RT 计划将像 PI 之前所做的那样进行。 简而言之，RT 将每周进行 3 天，包括：1) 预训练周（三个 1 小时的课程）让参与者学习运动动作、健身房安全和正确的举重形式，并计算体重每个参与者可以重复一次 (1-RM)； 2) 为期 6 周的 RT 计划，包括增强式训练和核心训练。 RT 计划将包括每周 2 天的重量训练（中间至少有 2 天的休息时间）和每周 1 天的增强式/核心训练（不是在重量训练日），所有锻炼均由 Russell 博士监督。 FH+ 和 FH- 组之间的锻炼是相同的。 举重练习包括：下蹲（或腿举，取决于能力）、卧推、侧向下拉、坐姿划船、肩部推举、俯卧撑、二头肌卷曲、三头肌伸展、硬拉和腹部练习。 将持续监控训练进程并调整负荷，以确保每个参与者随着力量的增加而增加阻力负荷，使他们能够在每次锻炼中以 1-RM 的 65-85% 的速度工作。 Plyometrics 将从低影响开始，并随着健康状况的提高而逐渐变得更具挑战性。 其中包括：深蹲跳、弓步跳、跳箱、各种药球技术和穿梭跑。 锻炼课程大约需要 40-50 分钟，包括热身/冷静期。 PI 表明，这种类型的 RT 计划可有效降低健康 FH+ 的空腹血糖，并改善 T2D 患者的 MBF 反应和血糖控制 [23]。

本研究采用干预前/后随机交叉研究设计，因为 OGTT 和 MMC 测试将在 RT 之前和之后以随机顺序进行。 由于已知急性运动会影响与此应用相关的结果，因此第一次随机测试（OGTT 或 MMC）中的 RT 后测试将在最后一次 RT 会话后 48 至 56 小时之间进行。 此外，第二次 RT 后测试（第一次测试中未使用 OGTT 或 MMC）将安排在 1 周后。 为确保停训不会影响结果，将在 RT 后测试 1 和 2 之间的一周内再进行两次临时培训课程，第二个 RT 后测试日发生在最后一次临时 RT 课程后的 48 - 56 小时之间。

具体目标 3. 为了确定有和没有 T2D 家族史的西班牙裔美国人的微血管和代谢功能与代谢组学分析的关联，我们在具有分层心脏代谢疾病风险（FH+ 和 FH-）的人群中测试患有和不患有 T2D 的人). 将通过气相色谱飞行时间质谱仪 (GC×GC-ToFMS) 进行代谢组学分析，以鉴定血清中的各种脂质和氨基酸亚种（酰基肉碱）：1) RT 前（禁食和 60- OGTT/MMC 后 min）和 2）RT 后（禁食时，OGTT/MMC 后 60 分钟）。