Kardiometabolické a duševní zdraví v RGV

Metabolická flexibilita je schopnost přizpůsobit oxidaci paliva dostupnosti paliva. Termín je klasicky definován jako schopnost přejít z oxidace tuků během hladovění na oxidaci glukózy během stimulace inzulínem (např. jídlo, OGTT nebo hyperinzulinemická euglykemická svorka). Je dobře známo, že lidé s inzulinovou rezistencí a T2D nejsou metabolicky flexibilní, a proto nevyměňují oxidovaná paliva tak efektivně jako jedinci citliví na inzulin. Pouhé sledování respiračního výměnného poměru nalačno (RER) však není adekvátní, protože oxidace tuku nalačno se může někdy zvýšit s progresí T2D, čímž se RER sníží. Kromě toho mohou mít lidé se stejným RER nalačno různé stupně metabolické flexibility, jak jsme dříve ukázali (obrázek 5). Faktory, o nichž se předpokládá, že zprostředkovávají MF, byly výmluvně nastíněny v perspektivním díle. Obecně se předpokládá, že zhoršená MF je způsobena nadměrnou výživou, což vede k nadměrnému zásobení hlavních substrátů (glukóza, lipidy a aminokyseliny) do mitochondrií, což vede k narušení signálních událostí zprostředkovávajících původně přepínání oxidace glukózy/mastných kyselin. navrhl Randle a kolegové. Z tohoto pohledu na poruchu MF je zvláště zajímavý požadavek buď inzulinové rezistence, nebo nutnost být ve stavu pozitivní energetické bilance. Jak již dříve ukázal Dr. Russell (obrázek 5), lidé s FH+ vykazují podobné RER/RQ nalačno, ale zhoršenou MF podobnou těm s T2D, ale bez známek inzulínové rezistence ani nadměrné výživy (protože tito účastníci byli zdraví, štíhlí kolegiáti sportovci a jejich vysokoškolskí atletičtí trenéři). Tyto údaje naznačují, že u zdravého FH+ se rozvíjí/zobrazuje narušená MF i když zcela jinými prostředky, než jak to může vysvětlit současná literatura. Navíc, jak je uvedeno na obrázku 4, opětovné testování podobné kohorty (zdravé FH+/-) pro srovnání OGTT vs MMC ukazuje, že odchylky glukózy přítomné v FH+ během MMC jsou během OGTT maskovány, což naznačuje, že MMC je citlivější než OGTT při detekci variací v glykemické a MBF regulaci.

Mikrovaskulární průtok krve kosterním svalstvem pomáhá regulovat likvidaci glukózy zvýšením dodávky glukózy a inzulínu do myocytů. Ztráta normální mikrovaskulární funkce je časnou hnací silou ve vývoji svalové inzulinové rezistence, což ukazuje na časný terapeutický cíl pro prevenci inzulinové rezistence ve svalu. Blokování tohoto mikrovaskulárního působení inzulínu (např. vazokonstrikčními látkami, zánětlivými cytokiny nebo zvýšenými FFA) přímo způsobuje svalovou a celotělovou inzulínovou rezistenci [8]. Toto mikrovaskulární působení inzulinu se ztrácí během prediabetu a T2D u lidí, i když lze zlepšit odporovým tréninkem. Protože existuje silná souvislost mezi mikrovaskulárními odpověďmi kosterního svalstva a metabolickou funkcí (regulace glykémie a metabolická flexibilita – obrázek 1), očekáváme, že zdravý FH+ bude také vykazovat zhoršenou MBF v reakci na MMC, což částečně vysvětluje jejich metabolickou dysfunkci. Důležitost použití kontrastní ultrasonografie (CEU) k detekci změn MBF v reálném čase je nesmírně cenná a je diskutována v nedávném úvodníku Dr. Lindera o našem článku CEU z dubna 2018 o změnách MBF v tukové tkáni.

Makrovaskulární odezvy. Funkce velkých krevních cév koreluje s rizikem rozvoje hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění. Funkce velkých krevních cév může být měřena řadou způsobů, včetně inzulinem zprostředkované dilatace (stupeň dilatace brachiální tepny po OGTT) pomocí 2D a Dopplerova ultrazvuku. Dr. Russell má odborné znalosti v této technice u zdravé, obézní a T2D populace a zjistil, že odezvy se s RT zlepšují.

Nedávné studie z Framingham Heart Study ukázaly, že ztuhlost velkých tepen (aorty) předchází hypertenzi. Měření rychlosti tepové vlny z karotidy do femoru (aplanační tonometrií) je zlatým standardem pro hodnocení tuhosti centrální tepny. Dr. Russell a Karabulut mají odborné znalosti v těchto technikách prokazujících patologie spojené s arteriální ztuhlostí.

Orální test glukózové tolerance (OGTT). Účastníci nalačno přes noc podstoupí OGTT za účelem stanovení intolerance glukózové tolerance. Do střední hluboké antekubitální žíly se zavede katétr pro odběr krve. Každý účastník zkonzumuje 75 g glukózy. Hladina glukózy v plazmě bude měřena nalačno a 15, 30, 60, 90 a 120 minut po zatížení glukózou, aby se změřil časový průběh výskytu/mizení glukózy. V těchto časech bude měřen plazmatický proinzulin, inzulín, C-peptid a glukagon, aby se vyhodnotila funkce pankreatu. Budeme také měřit glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1).

Smíšené jídlo Challenge (MMC). Do střední hluboké antekubitální žíly na jedné paži se zavede katétr pro odběr krve. Každý subjekt dostane tekuté smíšené jídlo (299 kalorií - 42 z tuku, 144 ze sacharidů a 113 z bílkovin). Odběr krve a analýza pomocí MMC budou takové, jak je popsáno výše pro OGTT.

METABOLICKÁ A CÉVNÍ OPATŘENÍ (prováděná během OGTT/MMC). RER celého těla a metabolická flexibilita. Metabolická flexibilita bude stanovena pomocí nepřímé kalorimetrie kvantifikací změn v oxidaci lipidů a sacharidů (prostřednictvím změn RER) od hladovění do 60 minut po konzumaci OGTT a MMC. Stručně řečeno, nad hlavy účastníků bude umístěn baldachýn, který bude připojen k nepřímému kalorimetrickému metabolickému vozíku vybavenému pro měření klidové rychlosti metabolismu (RMR) (ParvoMedics TrueOne 2400) k analýze dechových plynů v pololežící poloze. Po 20 minutách aklimatizace budou údaje o dechových plynech shromažďovány nepřetržitě po dobu 30 minut před OGTT a MMC. Po RMR bude účastníkem zkonzumován nápoj OGTT nebo MMC (do 2 minut) a poté bude vrchlík umístěn na jeho hlavu na 60 minut po konzumaci OGTT/MMC. Změny mezi půstem a během testování OGTT/MMC budou použity k výpočtu oxidace substrátu a metabolické flexibility, jak to provedl dříve PI.

Mikrovaskulární perfuze kosterního svalstva. Dr. Russell byl dva roky školen v oboru kontrastní ultrasonografie (CEU) Dr. Keske, světovou jedničkou v CEU zobrazování kosterního svalstva. CEU zobrazení svalu předloktí bude provedeno pomocí lineárního snímače L9-3 připojeného k ultrazvuku iU22 (Philips) během infuze mikrobublin (Lumison®), jak bylo popsáno dříve [17, 18]. Snímky CEU budou analyzovány off-line pomocí Qlab (verze 10.8, Philips) ke stanovení objemu mikrovaskulární krve (A), rychlosti mikrovaskulárního toku (β) a mikrovaskulární perfuze (A×β), jak bylo provedeno dříve pomocí PI. Tyto MBF odpovědi ve svalu budou hodnoceny v klidu a 1 hodině do OGTT a MMC, jak bylo provedeno dříve (obrázek 1).

Makrovaskulární odezvy. Průměr brachiální arterie a rychlost průtoku krve budou stanoveny proximálně k antekubitálnímu záhybu pomocí vysokofrekvenčního lineárního snímače L12-5 propojeného s ultrazvukem iU22 (Philips Medical Systems). Odezvy brachiální arterie budou měřeny na začátku a 1 hodinu po OGTT/MMC, což určí citlivost velkých krevních cév na inzulín.

Centrální a periferní hemodynamika. Brachiální krevní tlak bude měřen pomocí automatických zařízení na měření krevního tlaku nalačno a znovu 60 minut po OGTT/MMC. Centrální krevní tlak a arteriální tuhost budou stanoveny pomocí tonometrie SphygmoCor jako dříve. Stručně řečeno, subjekty si lehnou v poloze na zádech po dobu minimálně 10 minut a základní arteriální elasticita a hemodynamika budou měřeny pomocí diagnostiky hypertenze (neinvazivní zařízení provádí měření arteriální tuhosti umístěním senzoru na radiální tepnu na pravém zápěstí a manžetu na levé paži pro měření krevního tlaku) a měření rychlosti pulzní vlny pomocí SphygmoCor (které se provádí neinvazivně pomocí analyzátoru rychlosti pulzních vln v segmentových měřeních na karotické, femorální a dorsalis pedis při nošení tří elektrod na hrudník ke sledování elektrické aktivity srdce).

Ztuhlost velkých tepen. Rychlost aortální pulzní vlny (PWV) bude zaznamenávána sekvenční applantační tonometrií (SphygmCor) na karotických a femorálních arteriích, jak bylo popsáno výše. Tuhost velkých tepen bude měřena na začátku a 1 hodinu po OGTT/MMC a bude nás informovat o tom, jak tuhé jsou tyto velké krevní cévy, což může předpovídat riziko hypertenze a CVD.

Specifický cíl 2. Za účelem identifikace nových fyziologických mechanismů, kterými RT program zlepšuje indexy metabolických funkcí a svalových mikrovaskulárních odpovědí, bude OGTT a MMC testování z Cíle 1 zopakováno po 6týdenní RT intervenci u všech účastníků - T2D a zdravých, FH+ a FH-. Jak bylo uvedeno výše, rodinná anamnéza T2D zvyšuje riziko rozvoje T2D než FH-, což může být důsledkem časných poruch MF [5]. Patologie za poruchou MF není plně objasněna, i když se předpokládá, že k ní dochází časně v kardiometabolickém kontinuu, protože k ní dochází současně s poruchou MBF odpovědí v kosterním svalstvu, které se obě projevují před glukózovou intolerancí. Ačkoli bylo prokázáno, že pohybový trénink zlepšuje oxidaci lipidů související s poruchou MF, účinek cvičení na MF není jasný. V klasické studii využívající intervence na 1) zvýšení fyzické aktivity a 2) snížení fyzické aktivity s klidem na lůžku, v kombinaci s průřezovou analýzou zdravých a nevhodných lidí ukazují silný pozitivní vztah mezi fyzickou aktivitou a MF. Dále existují přesvědčivá translační data, která naznačují, že vyšší MF zaznamenaná u trénovaných vs. netrénovaných lidí (průřezová) může být způsobena mobilizací a reesterifikací intramyocelulárního triacylglycerolu (IMTG) a zlepšeným dělením lipidů. Žádná z těchto studií však nevysvětlovala rodinnou anamnézu T2D. Předběžná data pro tuto aplikaci však naznačují, že zdravé FH+ jsou metabolicky nepružné, a to i přes pravidelnou účast na cvičení. Tento fenomén dále podporuje názor, že etiologie poruchy MF u FH+ se odchyluje od tradičních mechanismů ovlivňujících MF.

Příznivé účinky cvičení na zdraví cév byly rozsáhle přezkoumány. Dále jsme ukázali, že RT snižuje hladinu glukózy v krvi nalačno u zdravých FH+ a FH- a že RT zlepšuje glykemickou regulaci současně se zlepšením MBF kosterního svalstva. Zlepšená glykemická a mikrovaskulární regulace, kterou jsme zaznamenali, jsou podpořeny nedávnými pracemi, které ukazují, že zvýšená citlivost na inzulín a likvidace glukózy zaznamenané po cvičení jsou výsledkem zvýšené inzulínem stimulované fosforylace Akt a zvýšené aktivace glykogensyntázy, ale pouze v kombinaci se současným zvýšením MBF kosterního svalstva. Nedávná publikace v Circulation navíc naznačuje, že cvičení může potlačit genetické faktory spojené se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění. Proto je důležitým krokem za Cíl 1 objasnění fyziologických mechanismů, kterými RT zlepšuje kardiometabolické zdraví, konkrétně u FH+ Hispánců.

Účinky pohybového tréninku u populace FH+ jsou zvláště zajímavé, protože příznivé zdravotní přínosy pohybových intervencí u FH+ nejsou jednotné. Jak je uvedeno na obrázku 2, předběžné údaje z PI naznačují, že FH+ lidé s T2D mohou mít větší zlepšení v glykemické regulaci a MBF odpovědích než jejich protějšky FH-. To je v kontrastu s prací provedenou Ekmanem, která ukazuje, že FH- měl větší zlepšení v expresi genů zapojených do metabolismu, oxidativní fosforylace a buněčného dýchání než FH+. Je pozoruhodné, že tyto rozdíly byly zaznamenány pouze při kontrole celkového provedeného cvičení (kvantifikovaného energetickým výdejem během cvičení), z nichž FH+ provedl o 61 % více než FH-. Z jiného úhlu pohledu tato zjištění naznačují, že FH+ ve skutečnosti mají větší zlepšení kardiometabolické funkce s tréninkem, protože provádějí více cvičení ad libitum než odpovídající FH-. Celkově vzato předpokládáme, že RT výrazně zlepší naše mikrovaskulární a metabolické ukazatele více v FH+ než FH-, nezávisle na stavu T2D.

Inovace. Kombinace zlatých standardních mikrovaskulárních technik s metabolomikou a měřením metabolické flexibility za účelem identifikace nových mechanismů kardiometabolické funkce, které se vztahují k nástupu a progresi onemocnění a také ke zvratu se cvičením, zaplňuje tolik potřebnou mezeru v našem chápání kardiometabolického onemocnění. Provedení této studie u Hispánců s RGV s rodinnou anamnézou T2D a bez ní je novou a proveditelnou integrací: 1) včasné detekce kardiometabolického onemocnění, 2) fyziologických mechanismů zlepšené kardiometabolické funkce pomocí cvičení a 3) výzkumu zdravotních rozdílů. Víme, že cvičení zlepšuje kardiometabolické zdraví. Zahrnutím cvičební intervence do našeho nového testovacího přístupu však nejen identifikujeme časné patofyziologické markery kardiometabolického onemocnění, ale můžeme také zjistit, do jaké míry se tyto fyziologické procesy zlepšují. To je životně důležité při identifikaci potenciálních mechanismů pro cílenou terapii. Pokud se například odezvy MBF a glykemická regulace zlepší, ale ne MF, je možné, že zhoršená MF v populaci FH+ nemusí být metabolickým defektem, a tedy ani životaschopným cílem léčby. Tento přístup k identifikaci specifických časných fyziologických mechanismů kardiometabolických onemocnění, které se mění s tréninkem cvičení, může zpřesnit terapeutické cíle, potenciálně zmírnit obrovskou finanční zátěž pro systém zdravotní péče a snížit rozdíly v kardiometabolických onemocněních.

Program cvičení s odporem. Tento 6týdenní program RT bude veden jako dříve PI. Stručně řečeno, RT se bude provádět 3 dny/týden a bude sestávat z: 1) předtréninkového týdne (tři 1hodinové sezení) pro účastníky, aby se naučili cvičební pohyby, bezpečnost v tělocvičně a správnou formu zvedání a vypočítali váhu každý účastník může zvednout v jediném opakování (1-RM) ; 2) 6týdenní RT program včetně plyometrie a jádra. Program RT bude zahrnovat silový trénink 2 dny v týdnu (s alespoň 2 dny odpočinku) a plyometrii/core prováděnou 1 den v týdnu (ne v den silového tréninku) se všemi cvičeními pod dohledem Dr. Russella. Cvičení bude stejné mezi skupinami FH+ a FH-. Cvičení na zvedání závaží zahrnují: dřep (nebo leg press, v závislosti na schopnostech), bench-press, laterální stahování, řada vsedě, tlak na ramena, tlak, biceps curl, triceps extenze, mrtvý zdvih a cvičení na břicho. Průběh tréninku bude průběžně monitorován a zátěž upravována tak, aby bylo zajištěno, že každý účastník zvyšuje odporovou zátěž s rostoucí silou, což jim umožní pracovat na 65-85% 1-RM pro každý trénink. Plyometrie bude začínat jako s nízkým dopadem a postupně bude náročnější, jak se zlepší kondice. Patří mezi ně: skoky z dřepu, výpady, skoky na box, různé techniky medicinbalu a člunkové běhy. Cvičení bude trvat přibližně 40-50 minut, včetně zahřátí/vychladnutí. PI prokázal, že tento typ programu RT je účinný při snižování glykémie nalačno u zdravých FH+ a zlepšuje odpovědi MBF a glykemickou kontrolu u pacientů s T2D [23].

Tato studie využívá před/po intervenci randomizované zkřížené studie v tom, že testování OGTT a MMC bude prováděno v náhodném pořadí před i po RT. Protože je známo, že akutní cvičení ovlivňuje výsledky související s touto aplikací, bude testování po RT v prvním randomizovaném testu (buď OGTT nebo MMC) provedeno mezi 48 a 56 hodinami po posledním sezení RT. Dále bude o 1 týden později naplánován druhý test po RT (buď OGTT nebo MMC, které nebyly použity v 1. testu). Aby se zajistilo, že detrénink neovlivní výsledky, budou v týdnu mezi testy po RT 1 a 2 provedeny další dvě průběžná školení, přičemž druhý den po RT nastane mezi 48 - 56 hodinami po posledním průběžném sezení RT.

Specifický cíl 3. Abychom určili asociace mikrovaskulární a metabolické funkce s metabolomickým profilováním u Hispánců s rodinnou anamnézou T2D a bez ní, testujeme osoby s a bez T2D v populaci se stratifikovaným rizikem kardiometabolického onemocnění (FH+ a FH- ). Metabolomické profilování pomocí plynového chromatografu s hmotnostním spektrometrem doby letu (GC×GC-ToFMS) bude provedeno k identifikaci různých lipidových a aminokyselinových poddruhů (acyl-karnitiny) v séru: 1) před RT (lačno a 60- min po OGTT/MMC) a 2) po RT (na lačno a 60 min po OGTT/MMC).