Kardiometabolische und psychische Gesundheit im RGV

Metabolische Flexibilität ist die Fähigkeit, die Brennstoffoxidation an die Brennstoffverfügbarkeit anzupassen. Der Begriff wird klassisch als die Fähigkeit definiert, von der Fettoxidation während Fastenbedingungen zur Glukoseoxidation während der Insulinstimulation (z. B. eine Mahlzeit, oGTT oder hyperinsulinämische euglykämische Klammer) umzuschalten. Es ist allgemein bekannt, dass Menschen mit Insulinresistenz und T2D metabolisch nicht flexibel sind und daher oxidierte Brennstoffe nicht so effizient wechseln wie insulinempfindliche Personen. Es ist jedoch nicht ausreichend, nur das Atemaustauschverhältnis (RER) im Nüchternzustand zu betrachten, da die Fettoxidation im Nüchternzustand manchmal mit dem Fortschreiten von T2D zunehmen und das RER senken kann. Darüber hinaus können Menschen mit derselben Nüchtern-RER unterschiedliche Grade an metabolischer Flexibilität haben, wie wir zuvor gezeigt haben (Abbildung 5). Faktoren, von denen angenommen wird, dass sie MF vermitteln, wurden in einem perspektivischen Artikel eloquent umrissen. Im Allgemeinen wird vermutet, dass eine beeinträchtigte MF durch Überernährung verursacht wird, was zu einer Überversorgung der Mitochondrien mit Hauptsubstraten (Glucose, Lipid und Aminosäuren) führt, was zu einer Störung von Signalereignissen führt, die ursprünglich den Glukose- / Fettsäure-Oxidationswechsel vermitteln vorgeschlagen von Randle und Kollegen. Von besonderem Interesse für diese Perspektive einer beeinträchtigten MF ist entweder die Notwendigkeit einer Insulinresistenz oder die Notwendigkeit, sich in einem Zustand positiver Energiebilanz zu befinden. Wie Dr. Russell zuvor gezeigt hat (Abbildung 5), zeigen FH+-Personen ein ähnliches Nüchtern-RER/RQ, aber eine beeinträchtigte MF, ähnlich denen mit T2D, aber ohne Anzeichen einer Insulinresistenz oder Überernährung (da diese Teilnehmer gesund und schlank waren). Athleten und ihre kollegialen Athletiktrainer). Diese Daten deuten darauf hin, dass gesunde FH+ eine beeinträchtigte MF entwickeln/zeigen, obwohl dies auf völlig andere Weise geschieht, als die derzeitige Literatur erklären kann. Darüber hinaus zeigt, wie in Abbildung 4 angemerkt, ein erneuter Test einer ähnlichen Kohorte (gesunde FH+/-) zum Vergleich von OGTT und MMC, dass Glukoseabweichungen, die in FH+ während der MMC vorhanden sind, während einer OGTT maskiert werden, was darauf hindeutet, dass die MMC empfindlicher ist als ein OGTT zum Nachweis von Schwankungen in der glykämischen und MBF-Regulierung.

Der mikrovaskuläre Blutfluss der Skelettmuskulatur hilft, die Glukoseabgabe zu regulieren, indem die Abgabe von Glukose und Insulin an die Myozyten erhöht wird. Der Verlust der normalen mikrovaskulären Funktion ist ein früher Treiber für die Entwicklung einer Muskelinsulinresistenz, was auf ein frühes therapeutisches Ziel zur Verhinderung der Insulinresistenz im Muskel hinweist. Das Blockieren dieser mikrovaskulären Wirkung von Insulin (z. B. mit Vasokonstriktoren, entzündlichen Zytokinen oder erhöhten FFAs) führt direkt zu Muskel- und Ganzkörper-Insulinresistenz [8]. Diese mikrovaskuläre Wirkung von Insulin geht bei Prädiabetes und T2D beim Menschen verloren, kann jedoch durch Widerstandstraining verbessert werden. Da ein starker Zusammenhang zwischen mikrovaskulären Reaktionen der Skelettmuskulatur und metabolischen Funktionen (glykämische Regulation und metabolische Flexibilität – Abbildung 1) besteht, gehen wir davon aus, dass gesunde FH+ auch eine beeinträchtigte MBF als Reaktion auf eine MMC zeigen werden, was teilweise ihre metabolische Dysfunktion erklärt. Die Bedeutung der Verwendung von kontrastverstärkter Sonographie (CEU) zur Erkennung von MBF-Veränderungen in Echtzeit ist äußerst wertvoll und wird in dem kürzlich erschienenen Leitartikel von Dr. Linder über unser CEU-Papier MBF-Veränderungen im Fettgewebe vom April 2018 erörtert.

Makrovaskuläre Reaktionen. Die Funktion großer Blutgefäße korreliert mit dem Risiko, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu entwickeln. Die Funktion großer Blutgefäße kann auf verschiedene Weise gemessen werden, einschließlich der Insulin-vermittelten Dilatation (Grad der Dilatation der Brachialarterie nach einem OGTT) unter Verwendung von 2D- und Doppler-Ultraschall. Dr. Russell verfügt über Erfahrung in dieser Technik bei gesunden, adipösen und T2D-Populationen und fand heraus, dass die Reaktionen mit RT verbessert werden.

Jüngste Studien der Framingham Heart Study haben gezeigt, dass die Steifheit der großen Arterie (Aorta) dem Bluthochdruck vorausgeht. Die Messung der Pulswellengeschwindigkeit von Karotis zu Femur (durch Applanationstonometrie) ist die Goldstandardtechnik zur Beurteilung der Zentralarteriensteifigkeit. Dr. Russell und Karabulut verfügen über Erfahrung in diesen Techniken und zeigen Pathologien im Zusammenhang mit arterieller Steifheit auf.

Oraler Glukosetoleranztest (OGTT). Über Nacht nüchterne Teilnehmer werden einem OGTT unterzogen, um die Glukosetoleranzintoleranz zu bestimmen. Zur Blutentnahme wird ein Katheter in eine mediane tiefe antekubitale Vene eingeführt. Jeder Teilnehmer nimmt 75 g Glukose zu sich. Die Plasmaglukose wird während des Fastens und 15, 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Glukosebelastung gemessen, um den Zeitverlauf für das Auftreten/Verschwinden von Glukose zu messen. Plasma-Proinsulin, Insulin, C-Peptid und Glukagon werden zu diesen Zeiten gemessen, um die Pankreasfunktion zu beurteilen. Wir werden auch Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) messen.

Mixed-Meal-Challenge (MMC). Zur Blutentnahme wird ein Katheter in eine mediane tiefe antekubitale Vene an einem Arm eingeführt. Jeder Proband erhält eine flüssige gemischte Mahlzeit (299 Kalorien – 42 aus Fett, 144 aus Kohlenhydraten und 113 aus Protein). Die Blutentnahme und -analyse mit MMC erfolgt wie oben für den OGTT beschrieben.

STOFFWECHSEL- UND GEFÄSSMASSNAHMEN (Durchgeführt während OGTT/MMC). Ganzkörper-RER und metabolische Flexibilität. Die metabolische Flexibilität wird durch indirekte Kalorimetrie bestimmt, indem Änderungen in der Oxidation von Lipiden und Kohlenhydraten (über RER-Änderungen) vom Fasten bis 60 Minuten nach dem Verzehr von OGTT und MMC quantifiziert werden. Kurz gesagt wird über den Köpfen der Teilnehmer ein Baldachin angebracht, der an einem Stoffwechselwagen mit indirekter Kalorimetrie befestigt wird, der für Messungen der Stoffwechselrate im Ruhezustand (RMR) ausgestattet ist (ParvoMedics TrueOne 2400), um das Atemgas in einer halb liegenden Position zu analysieren. Nach einer 20-minütigen Akklimatisierungsphase werden Atemgasdaten kontinuierlich für 30 Minuten vor dem OGTT und MMC gesammelt. Nach der RMR wird das OGTT- oder MMC-Getränk vom Teilnehmer konsumiert (innerhalb von 2 Minuten), und dann wird der Baldachin für 60 Minuten nach dem OGTT/MMC-Konsum wieder über den Kopf gezogen. Änderungen zwischen Fasten und während des OGTT/MMC-Tests werden verwendet, um die Substratoxidation und die metabolische Flexibilität zu berechnen, wie es zuvor vom PI durchgeführt wurde.

Mikrovaskuläre Perfusion der Skelettmuskulatur. Dr. Russell wurde zwei Jahre lang auf dem Gebiet der kontrastverstärkten Ultraschalluntersuchung (CEU) von Dr. Keske, einem weltweit führenden Unternehmen in der CEU-Bildgebung von Skelettmuskeln, ausgebildet. Die CEU-Bildgebung des Unterarmmuskels wird unter Verwendung eines L9-3-Linear-Array-Schallkopfs durchgeführt, der an einen iU22-Ultraschall (Philips) während der Mikroblaseninfusion (Lumison®) angeschlossen ist, wie zuvor beschrieben [17, 18]. CEU-Bilder werden offline mit Qlab (Version 10.8, Philips) analysiert, um das mikrovaskuläre Blutvolumen (A), die mikrovaskuläre Strömungsgeschwindigkeit (β) und die mikrovaskuläre Perfusion (A×β) zu bestimmen, wie es zuvor vom PI durchgeführt wurde. Diese MBF-Antworten im Muskel werden wie zuvor in Ruhe und 1 Stunde nach OGTT und MMC bewertet (Abbildung 1).

Makrovaskuläre Reaktionen. Der Durchmesser der Brachialarterie und die Blutflussgeschwindigkeit werden proximal zur Antekubitalfalte unter Verwendung eines Hochfrequenz-L12-5-Linear-Array-Wandlers bestimmt, der an einen iU22-Ultraschall (Philips Medical Systems) angeschlossen ist. Die Reaktionen der Brachialarterie werden zu Beginn und 1 Stunde nach dem OGTT/MMC gemessen, wodurch die Insulinsensitivität großer Blutgefäße bestimmt wird.

Zentrale und periphere Hämodynamik. Der Brachialblutdruck wird mit automatisierten Blutdruckmessgeräten während des Fastens und erneut 60 Minuten nach OGTT/MMC gemessen. Mittels SphygmoCor-Tonometrie werden wie zuvor der zentrale Blutdruck und die Arteriensteifigkeit bestimmt. Kurz gesagt, die Probanden legen sich für mindestens 10 Minuten in Rückenlage hin, und die Arterienelastizität und Hämodynamik zu Beginn werden mithilfe der Bluthochdruckdiagnostik gemessen (nichtinvasive Geräte führen Messungen der arteriellen Steifheit durch, indem sie einen Sensor an der Speichenarterie am rechten Handgelenk platzieren und einer Manschette am linken Arm zur Blutdruckmessung) und Messung der Pulswellengeschwindigkeit mit SphygmoCor (die nichtinvasiv mit einem Pulswellengeschwindigkeitsanalysator in segmentalen Messungen an der Halsschlagader, dem Femur und dem Fußrücken durchgeführt wird, während drei Elektroden am getragen werden Brust, um die elektrische Aktivität des Herzens zu überwachen).

Steifheit der großen Arterie. Die Aortenpulswellengeschwindigkeit (PWV) wird durch sequentielle Applantationstonometrie (SphygmCor) an Halsschlagadern und Oberschenkelarterien wie zuvor beschrieben aufgezeichnet. Die Steifheit der großen Arterie wird zu Studienbeginn und 1 Stunde nach dem OGTT/MMC gemessen und informiert uns darüber, wie steif diese großen Blutgefäße sind, was das Risiko von Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen vorhersagen kann.

Spezifisches Ziel 2. Um neue physiologische Mechanismen zu identifizieren, durch die das RT-Programm die Indizes der Stoffwechselfunktion und der mikrovaskulären Muskelreaktionen verbessert, werden die OGTT- und MMC-Tests aus Ziel 1 nach einer 6-wöchigen RT-Intervention bei allen Teilnehmern wiederholt – T2D und gesund, FH+ und FH-. Wie oben diskutiert, erhöht eine Familienanamnese von T2D das Risiko für die Entwicklung von T2D gegenüber FH-, was aus frühen Beeinträchtigungen bei MF resultieren kann [5]. Die Pathologie hinter der beeinträchtigten MF ist nicht vollständig verstanden, es wird jedoch angenommen, dass sie früh im kardiometabolischen Kontinuum auftritt, da sie gleichzeitig mit beeinträchtigten MBF-Reaktionen im Skelettmuskel auftritt, die sich beide vor der Glukoseintoleranz manifestieren. Obwohl gezeigt wurde, dass körperliches Training die Lipidoxidation verbessert, die für eine beeinträchtigte MF relevant ist, ist die Wirkung von körperlicher Betätigung auf MF unklar. In einer klassischen Studie mit Interventionen zur 1) Erhöhung der körperlichen Aktivität und 2) Verringerung der körperlichen Aktivität mit Bettruhe in Kombination mit einer Querschnittsanalyse von fitten und unfitten Menschen zeigt eine starke positive Beziehung zwischen körperlicher Aktivität und MF. Darüber hinaus gibt es überzeugende translationale Daten, die darauf hindeuten, dass ein höherer MF, der bei trainierten gegenüber untrainierten Menschen (Querschnitt) festgestellt wurde, auf die Mobilisierung und Umesterung von intramyozellulärem Triacylglycerin (IMTG) und eine verbesserte Lipidverteilung zurückzuführen sein könnte. Keine dieser Studien berücksichtigte jedoch eine Familiengeschichte von T2D. Vorläufige Daten für diese Anwendung deuten jedoch darauf hin, dass gesunde FH+ trotz regelmäßiger Teilnahme an körperlicher Betätigung metabolisch unflexibel sind. Dieses Phänomen unterstützt weiter die Vorstellung, dass die Ätiologie einer beeinträchtigten MF bei FH+ von traditionellen Mechanismen abweicht, die MF beeinflussen.

Die vorteilhaften Auswirkungen von Bewegungstraining auf die Gefäßgesundheit wurden ausführlich untersucht. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass RT den Nüchternblutzucker bei gesunden FH+ und FH- gleichermaßen senkt und dass RT die glykämische Regulierung verbessert, einhergehend mit einer Verbesserung der MBF der Skelettmuskulatur. Die verbesserte glykämische und mikrovaskuläre Regulierung, die wir festgestellt haben, wird durch neuere Arbeiten unterstützt, die darauf hindeuten, dass eine erhöhte Insulinsensitivität und Glukoseabgabe, die nach dem Training festgestellt wurden, das Ergebnis einer erhöhten insulinstimulierten Phosphorylierung von Akt und einer verstärkten Aktivierung der Glykogensynthase sind, jedoch nur in Kombination mit einer gleichzeitigen Erhöhung Skelettmuskel MBF. Darüber hinaus weist eine kürzlich in Circulation veröffentlichte Veröffentlichung darauf hin, dass Bewegung genetische Faktoren außer Kraft setzen kann, die mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden sind. Daher besteht ein wichtiger Schritt über Ziel 1 hinaus darin, physiologische Mechanismen aufzuklären, durch die RT die kardiometabolische Gesundheit verbessert, insbesondere bei FH+ Hispanics.

Die Auswirkungen von Bewegungstraining in der FH+-Population sind von besonderem Interesse, da die positiven gesundheitlichen Vorteile von Bewegungsinterventionen in FH+ nicht einheitlich sind. Wie in Abbildung 2 angemerkt, deuten vorläufige Daten des PI darauf hin, dass FH+-Personen mit T2D größere Verbesserungen der glykämischen Regulierung und der MBF-Antworten aufweisen können als ihre FH-Pendants. Dies steht im Gegensatz zu Arbeiten von Ekman, die zeigen, dass FH- stärkere Verbesserungen bei der Expression von Genen aufweist, die am Stoffwechsel, der oxidativen Phosphorylierung und der Zellatmung beteiligt sind, als FH+. Bemerkenswerterweise wurden diese Unterschiede nur unter Kontrolle der durchgeführten Gesamtübungen (quantifiziert durch den Energieverbrauch während der Übung) festgestellt, von denen FH+ 61 % mehr leistete als FH-. Unter einer anderen Perspektive deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass FH+ tatsächlich größere Verbesserungen der kardiometabolischen Funktion mit dem Training bewirken, da sie mehr Übungen nach Belieben ausführen als angepasste FH-. Zusammengenommen stellen wir die Hypothese auf, dass RT unsere mikrovaskulären und metabolischen Messwerte bei FH+ stärker als bei FH- deutlich verbessern wird, unabhängig vom T2D-Status.

Innovation. Die Kombination von mikrovaskulären Goldstandard-Techniken mit Metabolomics und Messungen der metabolischen Flexibilität, um neue Mechanismen der kardiometabolischen Funktion zu identifizieren, die sich auf den Beginn und das Fortschreiten der Krankheit beziehen, sowie auf die Umkehrung mit Bewegungstraining, füllt eine dringend benötigte Lücke in unserem Verständnis von kardiometabolischen Erkrankungen. Die Durchführung dieser Studie bei Hispanics des RGV mit und ohne Familienanamnese von T2D ist eine neuartige und praktikable Integration von: 1) Früherkennung von kardiometabolischen Erkrankungen, 2) physiologischen Mechanismen einer verbesserten kardiometabolischen Funktion durch Bewegung und 3) Erforschung von gesundheitlichen Unterschieden. Wir wissen, dass Bewegung die kardiometabolische Gesundheit verbessert. Indem wir jedoch eine Übungsintervention in unseren neuartigen Testansatz einbeziehen, identifizieren wir nicht nur frühe pathophysiologische Marker für kardiometabolische Erkrankungen, sondern wir können auch lernen, inwieweit sich diese physiologischen Prozesse verbessern. Dies ist von entscheidender Bedeutung, um potenzielle Mechanismen für eine zielgerichtete Therapie zu identifizieren. Wenn sich zum Beispiel die MBF-Antworten und die glykämische Regulierung verbessern, aber nicht die MF, ist es möglich, dass die beeinträchtigte MF in der FH+-Population kein Stoffwechseldefekt und somit kein brauchbares Ziel für die Behandlung ist. Dieser Ansatz zur Identifizierung spezifischer früher physiologischer Mechanismen kardiometabolischer Erkrankungen, die sich durch körperliches Training ändern, kann therapeutische Ziele verfeinern, potenziell eine enorme finanzielle Belastung des Gesundheitssystems verringern und Unterschiede bei kardiometabolischen Erkrankungen verringern.

Widerstandsübungsprogramm. Dieses 6-wöchige RT-Programm wird wie zuvor vom PI durchgeführt. Kurz gesagt, RT wird an 3 Tagen pro Woche durchgeführt und besteht aus: 1) einer Vortrainingswoche (drei 1-stündige Sitzungen) für die Teilnehmer, um Übungsbewegungen, Sicherheit im Fitnessstudio und die richtige Hebeform zu lernen und das Gewicht zu berechnen jeder Teilnehmer kann in einer einzigen Wiederholung (1-RM) heben; 2) ein 6-wöchiges RT-Programm einschließlich Plyometrie und Core. Das RT-Programm umfasst Krafttraining an 2 Tagen pro Woche (mit mindestens 2 Ruhetagen dazwischen) und Plyometrie/Core an 1 Tag pro Woche (nicht an einem Krafttrainingstag), wobei alle Übungen von Dr. Russell überwacht werden. Die Übung wird zwischen FH+ und FH- Gruppen gleich sein. Zu den Übungen zum Gewichtheben gehören: Kniebeugen (oder Beinpresse, je nach Können), Bankdrücken, seitliches Herunterziehen, Rudern im Sitzen, Schulterdrücken, Liegestütze, Bizepscurl, Trizepsstrecken, Kreuzheben und Bauchübungen. Der Trainingsfortschritt wird kontinuierlich überwacht und die Belastung angepasst, um sicherzustellen, dass jeder Teilnehmer die Widerstandsbelastung mit zunehmender Kraft erhöht, sodass er bei jedem Training mit 65-85 % des 1-RM arbeiten kann. Plyometrie beginnt mit geringen Auswirkungen und wird mit zunehmender Fitness zunehmend anspruchsvoller. Dazu gehören: Squat Jumps, Longe Jumps, Box Jumps, verschiedene Medizinballtechniken und Shuttle Runs. Die Übungseinheiten dauern ungefähr 40-50 Minuten, einschließlich einer Aufwärm-/Abkühlphase. Der PI hat gezeigt, dass diese Art von RT-Programm bei der Senkung des Nüchternblutzuckers bei gesunden FH+ und bei der Verbesserung der MBF-Antworten und der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit T2D wirksam ist [23].

Diese Studie verwendet ein randomisiertes Crossover-Studiendesign vor/nach der Intervention, bei dem OGTT- und MMC-Tests in zufälliger Reihenfolge sowohl vor als auch nach RT durchgeführt werden. Da bekannt ist, dass akutes Training die für diese Anwendung relevanten Ergebnisse beeinflusst, werden Post-RT-Tests im ersten randomisierten Test (entweder OGTT oder MMC) zwischen 48 und 56 Stunden nach der letzten RT-Sitzung durchgeführt. Darüber hinaus wird der zweite Post-RT-Test (entweder OGTT oder MMC, der im 1. Test nicht verwendet wurde) 1 Woche später angesetzt. Um sicherzustellen, dass das Detraining die Ergebnisse nicht beeinflusst, werden in der Woche zwischen den Post-RT-Tests 1 und 2 zwei weitere Zwischentrainingseinheiten durchgeführt, wobei der zweite Post-RT-Testtag zwischen 48 und 56 Stunden nach der letzten Zwischen-RT-Sitzung stattfindet.

Spezifisches Ziel 3. Um Assoziationen zwischen mikrovaskulärer und metabolischer Funktion und metabolomischer Profilerstellung bei Hispanics mit und ohne T2D in der Familienanamnese zu bestimmen, testen wir Menschen mit und ohne T2D in einer Population mit stratifiziertem Risiko für kardiometabolische Erkrankungen (FH+ und FH- ). Metabolomische Profilerstellung mittels Gaschromatograph-Time-of-Flight-Massenspektrometer (GC×GC-ToFMS) wird durchgeführt, um verschiedene Lipid- und Aminosäure-Subspezies (Acyl-Carnitine) im Serum zu identifizieren: 1) vor RT (Nüchtern und 60- min nach OGTT/MMC) und 2) nach RT (während des Fastens und 60 min nach OGTT/MMC).