Zdrowie kardiometaboliczne i psychiczne w RGV

Elastyczność metaboliczna to zdolność do dostosowania utleniania paliwa do jego dostępności. Termin ten jest klasycznie definiowany jako zdolność do przejścia z utleniania tłuszczów na czczo do utleniania glukozy podczas stymulacji insuliną (np. posiłek, OGTT lub hiperinsulinemiczny zacisk euglikemiczny). Powszechnie wiadomo, że osoby z insulinoopornością i cukrzycą typu 2 nie są elastyczne metabolicznie, a zatem nie zmieniają utlenionych paliw tak skutecznie, jak osoby wrażliwe na insulinę. Jednak samo patrzenie na współczynnik wymiany oddechowej na czczo (RER) nie jest wystarczające, ponieważ utlenianie tłuszczu na czczo może czasami wzrastać wraz z postępem T2D, obniżając RER. Ponadto osoby z tym samym RER na czczo mogą mieć różne stopnie elastyczności metabolicznej, jak pokazaliśmy wcześniej (ryc. 5). Czynniki, które uważa się za pośredniczące w MF, zostały wymownie przedstawione w artykule perspektywicznym. Ogólnie uważa się, że upośledzona MF jest spowodowana nadmiernym odżywianiem, prowadzącym do nadmiernej podaży głównych substratów (glukozy, lipidów i aminokwasów) do mitochondriów, co prowadzi do zakłócenia zdarzeń sygnalizacyjnych pośredniczących pierwotnie w przełączaniu utleniania glukozy/kwasów tłuszczowych zaproponowany przez Randle'a i współpracowników. Szczególnie interesujący w tej perspektywie upośledzonej MF jest wymóg insulinooporności lub konieczność przebywania w stanie dodatniego bilansu energetycznego. Jak wykazał wcześniej dr Russell (ryc. 5), osoby z FH+ wykazują podobne wartości RER/RQ na czczo, ale upośledzone MF podobne do osób z cukrzycą typu 2, ale bez oznak insulinooporności ani przekarmienia (ponieważ uczestnicy ci byli zdrowi, szczupli, sportowcy i ich kolegialni trenerzy). Dane te sugerują, że zdrowe osoby z FH+ rozwijają/wykazują upośledzoną MF w zupełnie inny sposób, niż można to wyjaśnić w aktualnej literaturze. Ponadto, jak zauważono na Rycinie 4, ponowne przetestowanie podobnej kohorty (zdrowe FH+/-) w celu porównania OGTT z MMC wskazuje, że skoki poziomu glukozy w FH+ podczas MMC są maskowane podczas OGTT, co sugeruje, że MMC jest bardziej czuły niż MMC. OGTT w wykrywaniu zmian w regulacji glikemii i MBF.

Mikronaczyniowy przepływ krwi w mięśniach szkieletowych pomaga regulować usuwanie glukozy poprzez zwiększenie dostarczania glukozy i insuliny do miocytów. Utrata normalnej funkcji mikrokrążenia jest wczesnym motorem rozwoju insulinooporności mięśni, co wskazuje na wczesny cel terapeutyczny zapobiegania insulinooporności w mięśniach. Blokowanie działania insuliny w mikronaczyniach (np. za pomocą środków zwężających naczynia krwionośne, cytokin zapalnych lub podwyższonych WKT) bezpośrednio powoduje insulinooporność mięśni i całego organizmu [8]. To mikronaczyniowe działanie insuliny jest tracone podczas stanu przedcukrzycowego i T2D u ludzi, chociaż można je poprawić za pomocą treningu oporowego. Ponieważ istnieje silny związek między reakcjami mikrokrążenia mięśni szkieletowych a funkcją metaboliczną (regulacja glikemii i elastyczność metaboliczna – ryc. 1), przewidujemy, że zdrowe osoby z FH+ będą również wykazywały upośledzoną MBF w odpowiedzi na MMC, częściowo wyjaśniając ich dysfunkcję metaboliczną. Znaczenie stosowania ultrasonografii ze wzmocnieniem kontrastowym (CEU) do wykrywania zmian MBF w czasie rzeczywistym jest niezwykle cenne i zostało omówione w niedawnym artykule redakcyjnym dr Lindera na temat zmian MBF w tkance tłuszczowej w naszym artykule CEU z kwietnia 2018 r.

Odpowiedzi makronaczyniowe. Czynność dużych naczyń krwionośnych jest skorelowana z ryzykiem rozwoju nadciśnienia tętniczego i chorób sercowo-naczyniowych. Czynność dużych naczyń krwionośnych można mierzyć na wiele sposobów, w tym rozszerzenie zależne od insuliny (stopień poszerzenia tętnicy ramiennej po OGTT) za pomocą ultrasonografii 2D i Dopplera. Dr Russell ma doświadczenie w tej technice w populacjach osób zdrowych, otyłych i z T2D i stwierdził, że reakcje poprawiają się dzięki RT.

Ostatnie badania z Framingham Heart Study wykazały, że sztywność dużej tętnicy (aorty) poprzedza nadciśnienie. Pomiar prędkości fali tętna od tętnicy szyjnej do kości udowej (za pomocą tonometrii aplanacyjnej) jest złotym standardem techniki oceny sztywności tętnicy centralnej. dr. Russell i Karabulut mają doświadczenie w tych technikach demonstrujących patologie związane ze sztywnością tętnic.

Doustny test tolerancji glukozy (OGTT). Uczestnicy na czczo przejdą OGTT w celu określenia nietolerancji glukozy. Cewnik zostanie umieszczony w środkowej żyle głębokiej przedłokciowej w celu pobrania krwi. Każdy uczestnik spożyje 75 g glukozy. Stężenie glukozy w osoczu będzie mierzone na czczo oraz po 15, 30, 60, 90 i 120 minutach po obciążeniu glukozą, aby zmierzyć przebieg czasowy pojawiania się/zanikania glukozy. W tym czasie zostaną zmierzone proinsulina, insulina, peptyd C i glukagon w osoczu, aby ocenić czynność trzustki. Zmierzymy również glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1).

Wyzwanie mieszanych posiłków (MMC). Cewnik zostanie umieszczony w środkowej żyle głębokiej przedłokciowej na jednym ramieniu w celu pobrania krwi. Każdy badany otrzyma płynny posiłek mieszany (299 kalorii - 42 z tłuszczu, 144 z węglowodanów i 113 z białka). Pobieranie krwi i analiza za pomocą MMC będą takie, jak opisano powyżej dla OGTT.

POMIARY METABOLICZNE I NACZYNIOWE (przeprowadzane podczas OGTT/MMC). RER całego ciała i elastyczność metaboliczna. Elastyczność metaboliczna zostanie określona za pomocą kalorymetrii pośredniej poprzez ilościowe określenie zmian w utlenianiu lipidów i węglowodanów (poprzez zmiany RER) od postu do 60 minut po spożyciu OGTT i MMC. W skrócie, nad głowami uczestników zostanie umieszczony baldachim, który zostanie przymocowany do wózka metabolicznego do kalorymetrii pośredniej wyposażonego w pomiary spoczynkowej przemiany materii (RMR) (ParvoMedics TrueOne 2400) w celu analizy gazów oddechowych w pozycji półleżącej. Po 20-minutowym okresie aklimatyzacji dane gazów oddechowych będą zbierane w sposób ciągły przez 30 minut przed OGTT i MMC. Po RMR napój OGTT lub MMC zostanie skonsumowany przez uczestnika (w ciągu 2 minut), a następnie czasza zostanie założona na jego głowę na 60 minut po spożyciu OGTT/MMC. Zmiany między postem a testem OGTT/MMC zostaną wykorzystane do obliczenia utleniania substratu i elastyczności metabolicznej, tak jak wcześniej zrobił to PI.

Perfuzja mikronaczyniowa mięśni szkieletowych. Dr Russell był szkolony przez dwa lata w zakresie ultrasonografii ze wzmocnieniem kontrastowym (CEU) przez dr Keske, światowego lidera w obrazowaniu CEU mięśni szkieletowych. Obrazowanie CEU mięśnia przedramienia zostanie wykonane przy użyciu głowicy liniowej L9-3 połączonej z ultrasonografem iU22 (Philips) podczas infuzji mikropęcherzyków (Lumison®), jak opisano wcześniej [17, 18]. Obrazy CEU będą analizowane w trybie off-line przy użyciu Qlab (wersja 10.8, Philips) w celu określenia objętości krwi mikronaczyniowej (A), prędkości przepływu mikronaczyniowego (β) i perfuzji mikronaczyniowej (A×β), tak jak zrobił to wcześniej PI. Te odpowiedzi MBF w mięśniach zostaną ocenione w spoczynku i po 1 godzinie od OGTT i MMC, tak jak zrobiono to wcześniej (ryc. 1).

Odpowiedzi makronaczyniowe. Średnica tętnicy ramiennej i prędkość przepływu krwi zostaną określone proksymalnie do fałdu łokciowego za pomocą przetwornika liniowego L12-5 o wysokiej częstotliwości połączonego z ultrasonografem iU22 (Philips Medical Systems). Reakcje tętnicy ramiennej będą mierzone na początku badania i 1 godzinę po OGTT/MMC, które określą wrażliwość dużych naczyń krwionośnych na insulinę.

Hemodynamika centralna i obwodowa. Ciśnienie krwi na ramieniu będzie mierzone za pomocą automatycznych urządzeń do pomiaru ciśnienia krwi na czczo i ponownie 60 minut po OGTT/MMC. Centralne ciśnienie krwi i sztywność tętnic zostaną określone za pomocą tonometrii SphygmoCor, tak jak zrobiono to wcześniej. W skrócie, badani będą leżeć w pozycji leżącej przez co najmniej 10 minut, a wyjściowa elastyczność i hemodynamika tętnic będą mierzone za pomocą diagnostyki nadciśnienia tętniczego (nieinwazyjny sprzęt przeprowadza pomiary sztywności tętnic poprzez umieszczenie czujnika na tętnicy promieniowej na prawym nadgarstku i mankietu na lewe ramię do pomiaru ciśnienia tętniczego krwi) oraz pomiar prędkości fali tętna za pomocą SphygmoCor (wykonywany nieinwazyjnie za pomocą analizatora prędkości fali tętna w pomiarach odcinkowych na tętnicy szyjnej, udowej i grzbietowej stopy z założeniem trzech elektrod na klatki piersiowej w celu monitorowania czynności elektrycznej serca).

Duża sztywność tętnicy. Prędkość fali tętna aorty (PWV) będzie rejestrowana za pomocą sekwencyjnej tonometrii aplantacyjnej (SphygmCor) w tętnicach szyjnych i udowych, jak opisano wcześniej. Sztywność dużych tętnic zostanie zmierzona na początku badania i 1 godzinę po OGTT/MMC i poinformuje nas, jak sztywne są te duże naczynia krwionośne, co może przewidzieć ryzyko nadciśnienia tętniczego i CVD.

Cel szczegółowy 2. W celu identyfikacji nowych mechanizmów fizjologicznych, dzięki którym program RT poprawia wskaźniki funkcji metabolicznych i odpowiedzi mikrokrążenia mięśniowego, badanie OGTT i MMC z Celu 1 zostanie powtórzone po 6-tygodniowej interwencji RT u wszystkich uczestników – T2D i zdrowych, FH+ i FH-. Jak omówiono powyżej, posiadanie wywiadu rodzinnego w kierunku T2D zwiększa ryzyko rozwoju T2D niż FH-, co może wynikać z wczesnych upośledzeń MF [5]. Patologia stojąca za upośledzoną MF nie jest w pełni poznana, chociaż uważa się, że występuje wcześnie w kontinuum kardiometabolicznym, ponieważ występuje jednocześnie z upośledzoną odpowiedzią MBF w mięśniach szkieletowych, z których obie manifestują się przed nietolerancją glukozy. Chociaż wykazano, że trening fizyczny poprawia utlenianie lipidów istotne dla upośledzonej MF, wpływ ćwiczeń na MF jest niejasny. W klasycznym badaniu wykorzystującym interwencje mające na celu 1) zwiększenie aktywności fizycznej i 2) zmniejszenie aktywności fizycznej z leżeniem w łóżku, w połączeniu z analizą przekrojową sprawnych i niesprawnych ludzi wskazuje na silny pozytywny związek między aktywnością fizyczną a MF. Ponadto istnieją przekonujące dane translacyjne wskazujące, że wyższy MF odnotowany u ludzi wyszkolonych i nieprzeszkolonych (przekrój poprzeczny) może wynikać z mobilizacji i ponownej estryfikacji triacylogliceroli wewnątrzkomórkowej (IMTG) oraz lepszego podziału lipidów. Jednak żadne z tych badań nie uwzględniało rodzinnej historii T2D. Jednak wstępne dane dla tego zastosowania wskazują, że zdrowi FH+ są metabolicznie nieelastyczni, pomimo regularnego udziału w ćwiczeniach. Zjawisko to dodatkowo potwierdza pogląd, że etiologia upośledzonej MF w FH+ odbiega od tradycyjnych mechanizmów wpływających na MF.

Dogłębnie omówiono korzystny wpływ ćwiczeń fizycznych na zdrowie układu naczyniowego. Ponadto wykazaliśmy, że RT obniża poziom glukozy we krwi na czczo zarówno u zdrowych osób z FH+, jak i FH-, oraz że RT poprawia regulację glikemii wraz z poprawą MBF mięśni szkieletowych. Poprawiona regulacja glikemii i mikrokrążenia, którą zauważyliśmy, jest poparta niedawnymi pracami wskazującymi, że zwiększona wrażliwość na insulinę i usuwanie glukozy odnotowane po wysiłku fizycznym są wynikiem zwiększonej stymulowanej insuliną fosforylacji Akt i zwiększonej aktywacji syntazy glikogenu, ale tylko w połączeniu z równoczesnym wzrostem mięśni szkieletowych MBF. Ponadto niedawna publikacja w Circulation wskazuje, że ćwiczenia fizyczne mogą zastąpić czynniki genetyczne związane ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Dlatego ważnym krokiem poza Cel 1 jest wyjaśnienie mechanizmów fizjologicznych, dzięki którym RT poprawia zdrowie kardiometaboliczne, szczególnie u latynosów z FH+.

Efekty treningu fizycznego w populacji FH+ są szczególnie interesujące, ponieważ korzystne korzyści zdrowotne wynikające z interwencji ruchowych w populacji FH+ nie są jednolite. Jak zauważono na rycinie 2, wstępne dane z PI sugerują, że osoby z FH+ i T2D mogą mieć większą poprawę w zakresie regulacji glikemii i odpowiedzi MBF niż ich odpowiedniki z FH-. Kontrastuje to z pracą wykonaną przez Ekmana, pokazującą, że FH- miał większą poprawę ekspresji genów związanych z metabolizmem, fosforylacją oksydacyjną i oddychaniem komórkowym niż FH +. Warto zauważyć, że różnice te odnotowano tylko podczas kontrolowania całkowitego wykonanego wysiłku (określonego ilościowo przez wydatek energetyczny podczas wysiłku), z czego FH+ wykonał o 61% więcej niż FH-. Przyjmując inną perspektywę, odkrycia te sugerują, że FH+ w rzeczywistości mają większą poprawę funkcji kardiometabolicznych podczas treningu, ponieważ wykonują więcej ćwiczeń ad libitum niż dopasowane FH-. Podsumowując, stawiamy hipotezę, że RT znacznie poprawi nasze pomiary mikronaczyniowe i metaboliczne bardziej w FH+ niż FH-, niezależnie od statusu T2D.

Innowacja. Połączenie technik mikronaczyniowych o złotym standardzie z metabolomiką i pomiarami elastyczności metabolicznej w celu zidentyfikowania nowych mechanizmów funkcji kardiometabolicznej, które odnoszą się do początku i progresji choroby, a także do odwrócenia z treningiem fizycznym, wypełnia bardzo potrzebną lukę w naszym rozumieniu choroby kardiometabolicznej. Przeprowadzenie tego badania wśród Latynosów z RGV, z wywiadem rodzinnym w kierunku T2D i bez, jest nową i wykonalną integracją: 1) wczesnego wykrywania choroby kardiometabolicznej, 2) fizjologicznych mechanizmów poprawy funkcji kardiometabolicznych z ćwiczeniami oraz 3) badań nad dysproporcjami zdrowotnymi. Wiemy, że ćwiczenia poprawiają zdrowie kardiometaboliczne. Jednak włączając interwencję ruchową do naszego nowatorskiego podejścia do badań, nie tylko identyfikujemy wczesne patofizjologiczne markery choroby kardiometabolicznej, ale możemy również dowiedzieć się, w jakim stopniu poprawiają się te procesy fizjologiczne. Jest to niezwykle ważne w identyfikacji potencjalnych mechanizmów terapii celowanej. Na przykład, jeśli odpowiedzi MBF i regulacja glikemii poprawią się, ale nie MF, możliwe jest, że upośledzona MF w populacji FH+ może nie być defektem metabolicznym, a zatem nie jest realnym celem leczenia. Takie podejście do identyfikacji specyficznych wczesnych mechanizmów fizjologicznych choroby kardiometabolicznej, które zmieniają się wraz z treningiem fizycznym, może udoskonalić cele terapeutyczne, potencjalnie zmniejszając ogromne obciążenie finansowe dla systemu opieki zdrowotnej i zmniejszając dysproporcje w zakresie chorób kardiometabolicznych.

Program ćwiczeń oporowych. Ten 6-tygodniowy program RT będzie prowadzony tak, jak poprzednio przez PI. W skrócie, RT będzie odbywać się 3 dni w tygodniu i składa się z: 1) tygodnia przedtreningowego (trzy 1-godzinne sesje) dla uczestników, aby nauczyć się ruchów podczas ćwiczeń, bezpieczeństwa na siłowni i prawidłowej formy podnoszenia ciężarów oraz obliczyć wagę każdy uczestnik może podnieść w jednym powtórzeniu (1-RM); 2) 6-tygodniowy program RT obejmujący plyometrię i rdzeń. Program RT będzie obejmował trening siłowy 2 dni w tygodniu (z co najmniej 2 dniami odpoczynku między nimi) oraz ćwiczenia plyometryczne/core wykonywane 1 dzień w tygodniu (nie w dniu treningu siłowego), przy czym wszystkie ćwiczenia będą nadzorowane przez dr Russella. Ćwiczenia będą takie same w grupach FH+ i FH-. Ćwiczenia z podnoszeniem ciężarów obejmują: przysiad (lub wyciskanie nóg, w zależności od umiejętności), wyciskanie na ławce, podciąganie boczne, wiosłowanie w pozycji siedzącej, wyciskanie ramion, pompki, uginanie bicepsa, rozciąganie tricepsa, martwy ciąg i ćwiczenia brzucha. Postęp treningu będzie stale monitorowany, a obciążenie dostosowywane, aby zapewnić, że każdy uczestnik zwiększa obciążenie oporowe wraz ze wzrostem siły, umożliwiając im pracę na poziomie 65-85% 1-RM na każdy trening. Plyometria rozpocznie się jako trening o niskim wpływie i będzie stopniowo stawał się coraz trudniejszy w miarę poprawy kondycji. Należą do nich: skoki z przysiadu, skoki z lonży, skoki na skrzynię, różne techniki piłki lekarskiej i biegi wahadłowe. Sesje ćwiczeń zajmą około 40-50 minut, wliczając w to rozgrzewkę/ochłonięcie. PI wykazał, że ten rodzaj programu RT jest skuteczny w obniżaniu stężenia glukozy we krwi na czczo u zdrowych osób z FH+ oraz poprawie odpowiedzi MBF i kontroli glikemii u osób z T2D [23].

W tym badaniu wykorzystano schemat randomizowanego, krzyżowego badania przed i po interwencji, w którym testy OGTT i MMC będą przeprowadzane w losowej kolejności zarówno przed, jak i po RT. Ponieważ wiadomo, że intensywny wysiłek fizyczny wpływa na wyniki związane z tym zastosowaniem, badanie po RT w pierwszym randomizowanym teście (OGTT lub MMC) zostanie przeprowadzone między 48 a 56 godziną po ostatniej sesji RT. Ponadto drugi test po RT (bez OGTT lub MMC nie użyty w pierwszym teście) zostanie zaplanowany tydzień później. Aby upewnić się, że odtrenowanie nie wpłynie na wyniki, w tygodniu między testami po RT 1 i 2 zostaną przeprowadzone jeszcze dwie sesje treningowe, przy czym drugi dzień po teście RT będzie miał miejsce między 48 a 56 godzinami po ostatniej sesji pośredniej RT.

Cel szczegółowy 3. Aby określić powiązania funkcji mikrokrążenia i funkcji metabolicznych z profilowaniem metabolicznym u Latynosów z wywiadem rodzinnym w kierunku T2D i bez, badamy osoby z T2D i bez T2D w populacji ze stratyfikowanym ryzykiem choroby kardiometabolicznej (FH+ i FH- ). Profilowanie metaboliczne za pomocą chromatografu gazowego Spektrometr masowy czasu przelotu (GC×GC-ToFMS) zostanie przeprowadzone w celu identyfikacji różnych podgatunków lipidów i aminokwasów (acylo-karnityny) w surowicy: 1) przed RT (na czczo i 60- min po OGTT/MMC) i 2) po RT (na czczo i 60 min po OGTT/MMC).