Santé cardiométabolique et mentale dans le RGV

La flexibilité métabolique est la capacité d'ajuster l'oxydation du carburant à la disponibilité du carburant. Le terme est classiquement défini comme la capacité à passer de l'oxydation des graisses pendant les conditions de jeûne à l'oxydation du glucose pendant la stimulation à l'insuline (par exemple, un repas, une HGPO ou un clamp euglycémique hyperinsulinémique). Il est bien établi que les personnes atteintes de résistance à l'insuline et de DT2 ne sont pas métaboliquement flexibles et ne changent donc pas de carburant oxydé aussi efficacement que les personnes sensibles à l'insuline. Cependant, il ne suffit pas d'examiner simplement le taux d'échange respiratoire (RER) à jeun, car l'oxydation des graisses à jeun peut parfois augmenter avec la progression du DT2, ce qui réduit le RER. De plus, les personnes ayant le même RER à jeun peuvent avoir différents degrés de flexibilité métabolique, comme nous l'avons montré précédemment (Figure 5). Les facteurs considérés comme médiateurs de la MF ont été décrits avec éloquence dans un article de perspective. En général, il est proposé que la MF altérée soit causée par une suralimentation, entraînant un apport excessif de substrats principaux (glucose, lipides et acides aminés) aux mitochondries, entraînant une perturbation des événements de signalisation médiant la commutation d'oxydation glucose / acide gras à l'origine proposé par Randle et ses collègues. L'exigence d'une résistance à l'insuline ou la nécessité d'être dans un état de bilan énergétique positif est particulièrement intéressante dans cette perspective de MF altérée. Comme le Dr Russell l'a montré précédemment (Figure 5), les personnes FH + affichent un RER / QR à jeun similaire, mais une MF altérée similaire à celle des personnes atteintes de DT2, mais sans aucun signe de résistance à l'insuline ni de surnutrition (car ces participants étaient en bonne santé, maigre collégiale athlètes et leurs entraîneurs sportifs collégiaux). Ces données suggèrent que les FH+ en bonne santé développent/affichent une MF altérée, bien que des moyens complètement différents de ceux que la littérature actuelle puisse expliquer. De plus, comme indiqué sur la figure 4, re-tester une cohorte similaire (FH+/- sain) pour comparer OGTT vs MMC indique que les excursions de glucose présentes dans FH+ pendant la MMC sont masquées pendant une HGPO, suggérant que la MMC est plus sensible que un OGTT pour détecter les variations de la régulation glycémique et MBF.

Le flux sanguin microvasculaire des muscles squelettiques aide à réguler l'élimination du glucose en augmentant l'apport de glucose et d'insuline aux myocytes. La perte de la fonction microvasculaire normale est un moteur précoce du développement de la résistance musculaire à l'insuline, indiquant une cible thérapeutique précoce pour la prévention de la résistance à l'insuline dans le muscle. Le blocage de cette action microvasculaire de l'insuline (par exemple avec des vasoconstricteurs, des cytokines inflammatoires ou des AGL élevés) provoque directement une résistance à l'insuline musculaire et corporelle [8]. Cette action microvasculaire de l'insuline est perdue pendant le pré-diabète et le DT2 chez l'homme, mais peut être améliorée avec un entraînement en résistance. Comme il existe un lien étroit entre les réponses microvasculaires des muscles squelettiques et la fonction métabolique (régulation glycémique et flexibilité métabolique - Figure 1), nous prévoyons que les FH+ sains afficheront également une MBF altérée en réponse à une MMC, expliquant en partie leur dysfonctionnement métabolique. L'importance d'utiliser l'échographie à contraste amélioré (CEU) pour détecter les changements de MBF en temps réel est extrêmement précieuse et est discutée dans l'éditorial récent du Dr Linder à propos de notre article d'avril 2018 CEU sur les changements de MBF dans le tissu adipeux.

Réponses macrovasculaires. La fonction des gros vaisseaux sanguins est corrélée au risque de développer une hypertension et une maladie cardiovasculaire. La fonction des gros vaisseaux sanguins peut être mesurée de plusieurs façons, y compris la dilatation médiée par l'insuline (degré de dilatation de l'artère brachiale après une HGPO) à l'aide de l'échographie 2D et Doppler. Le Dr Russell possède une expertise dans cette technique chez les populations en bonne santé, obèses et DT2 et a constaté que les réponses sont améliorées avec la RT.

Des études récentes de la Framingham Heart Study ont indiqué que la raideur des grosses artères (aortique) précède l'hypertension. La mesure de la vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale (par tonométrie à aplanation) est la technique de référence pour évaluer la rigidité de l'artère centrale. Drs. Russell et Karabulut ont une expertise dans ces techniques démontrant les pathologies associées à la raideur artérielle.

Test oral de tolérance au glucose (OGTT). Les participants à jeun durant la nuit subiront une OGTT afin de déterminer l'intolérance à la tolérance au glucose. Un cathéter sera placé dans une veine antécubitale profonde médiane pour le prélèvement sanguin. Chaque participant consommera 75g de glucose. Le glucose plasmatique sera mesuré à jeun et à 15, 30, 60, 90 et 120 min après la charge de glucose pour mesurer l'évolution temporelle de l'apparition/disparition du glucose. La proinsuline plasmatique, l'insuline, le peptide C et le glucagon seront mesurés à ces moments pour évaluer la fonction pancréatique. Nous mesurerons également le glucagon-like peptide-1 (GLP-1).

Défi des repas mixtes (MMC). Un cathéter sera placé dans une veine antécubitale profonde médiane sur un bras pour un prélèvement sanguin. Chaque sujet recevra un repas mixte liquide (299 calories - 42 de matières grasses, 144 de glucides et 113 de protéines). L'échantillonnage et l'analyse du sang avec MMC seront comme décrit ci-dessus pour l'OGTT.

MESURES MÉTABOLIQUES ET VASCULAIRES (Réalisées pendant l'OGTT/MMC). RER corps entier et flexibilité métabolique. La flexibilité métabolique sera déterminée par calorimétrie indirecte en quantifiant les changements d'oxydation des lipides et des glucides (via les changements de RER) du jeûne jusqu'à 60 minutes après la consommation de l'OGTT et de la MMC. En bref, un auvent sera placé au-dessus de la tête des participants qui sera attaché à un chariot métabolique à calorimétrie indirecte équipé pour les mesures du taux métabolique au repos (RMR) (ParvoMedics TrueOne 2400) pour analyser les gaz respiratoires en position semi-allongée. Après une période d'acclimatation de 20 minutes, les données sur les gaz respiratoires seront recueillies en continu pendant 30 minutes avant l'OGTT et le MMC. Après RMR, la boisson OGTT ou MMC sera consommée par le participant (dans les 2 minutes), puis la verrière sera remplacée au-dessus de sa tête pendant 60 minutes après la consommation OGTT/MMC. Les changements entre le jeûne et pendant les tests OGTT/MMC seront utilisés pour calculer l'oxydation du substrat et la flexibilité métabolique comme cela était fait précédemment par le PI.

Perfusion microvasculaire des muscles squelettiques. Le Dr Russell a été formé pendant deux ans dans le domaine de l'échographie de contraste (CEU) par le Dr Keske, un leader mondial de l'imagerie CEU du muscle squelettique. L'imagerie CEU du muscle de l'avant-bras sera réalisée à l'aide d'un transducteur linéaire L9-3 interfacé à une échographie iU22 (Philips) pendant la perfusion de microbulles (Lumison®) comme décrit précédemment [17, 18]. Les images CEU seront analysées hors ligne à l'aide de Qlab (version 10.8, Philips) pour déterminer le volume sanguin microvasculaire (A), la vitesse d'écoulement microvasculaire (β) et la perfusion microvasculaire (A × β) comme le faisait précédemment le PI. Ces réponses MBF dans le muscle seront évaluées au repos et 1h dans l'OGTT et MMC comme fait précédemment (Figure 1).

Réponses macrovasculaires. Le diamètre de l'artère brachiale et la vitesse du flux sanguin seront déterminés à proximité du pli antécubital à l'aide d'un transducteur à réseau linéaire haute fréquence L12-5 interfacé à une échographie iU22 (Philips Medical Systems). Les réponses de l'artère brachiale seront mesurées au départ et 1 heure après l'OGTT/MMC qui déterminera la sensibilité à l'insuline des gros vaisseaux sanguins.

Hémodynamique centrale et périphérique. La pression artérielle brachiale sera mesurée à l'aide d'appareils de mesure de la pression artérielle automatisés pendant le jeûne, puis 60 minutes après l'OGTT/MMC. La pression artérielle centrale et la rigidité artérielle seront déterminées à l'aide de la tonométrie SphygmoCor comme précédemment. En bref, les sujets seront allongés en décubitus dorsal pendant au moins 10 minutes, et l'élasticité artérielle et l'hémodynamique de base seront mesurées à l'aide d'un diagnostic de l'hypertension (un équipement non invasif effectue des mesures de la rigidité artérielle en plaçant un capteur sur l'artère radiale au niveau du poignet droit et un brassard au bras gauche pour mesurer la pression artérielle) et la mesure de la vitesse de l'onde de pouls à l'aide de SphygmoCor (qui est réalisée de manière non invasive à l'aide d'un analyseur de vitesse de l'onde de pouls dans des mesures segmentaires au niveau de la carotide, du fémur et de la dorsale pédiatrique tout en portant trois électrodes sur le poitrine pour surveiller l'activité électrique du cœur).

Raideur des grosses artères. La vitesse de l'onde de pouls aortique (PWV) sera enregistrée par tonométrie d'aplantation séquentielle (SphygmCor) au niveau des artères carotides et fémorales, comme décrit précédemment. La rigidité des grandes artères sera mesurée au départ et 1 heure après l'OGTT/MMC et nous informera de la rigidité de ces gros vaisseaux sanguins, ce qui peut prédire le risque d'hypertension et de MCV.

Objectif spécifique 2. Afin d'identifier de nouveaux mécanismes physiologiques par lesquels le programme de RT améliore les indices de la fonction métabolique et les réponses microvasculaires musculaires, les tests OGTT et MMC de l'objectif 1 seront répétés après une intervention de RT de 6 semaines chez tous les participants - DT2 et sains, FH+ et FH-. Comme indiqué ci-dessus, le fait d'avoir des antécédents familiaux de DT2 augmente le risque de développer un DT2 par rapport à l'HF-, ce qui peut résulter de déficiences précoces de la MF [5]. La pathologie à l'origine de la MF altérée n'est pas entièrement comprise, bien que l'on pense qu'elle se produit tôt dans le continuum cardiométabolique car elle se produit en même temps que les réponses altérées de la MBF dans le muscle squelettique, qui se manifestent toutes deux avant l'intolérance au glucose. Bien qu'il ait été démontré que l'entraînement physique améliore l'oxydation des lipides en rapport avec la MF altérée, l'effet de l'exercice sur la MF n'est pas clair. Dans une étude classique utilisant des interventions pour 1) augmenter l'activité physique et 2) diminuer l'activité physique avec le repos au lit, en combinaison avec une analyse transversale d'humains en forme et inaptes, indique une forte relation positive entre l'activité physique et la MF. En outre, il existe des données traductionnelles convaincantes pour indiquer qu'un MF plus élevé noté chez les humains entraînés par rapport aux humains non entraînés (en coupe transversale) peut être dû à la mobilisation et à la réestérification du triacylglycérol intramyocellulaire (IMTG) et à l'amélioration de la partition des lipides. Cependant, aucune de ces études n'a tenu compte d'antécédents familiaux de DT2. Pourtant, les données préliminaires de cette application indiquent que les FH+ sains sont métaboliquement inflexibles, malgré une participation régulière à l'exercice. Ce phénomène soutient en outre la notion selon laquelle l'étiologie de la MF avec facultés affaiblies dans FH + s'écarte des mécanismes traditionnels affectant la MF.

Les effets bénéfiques de l'entraînement physique sur la santé vasculaire ont été largement étudiés. De plus, nous avons montré que la RT abaisse la glycémie à jeun chez les FH+ et FH- sains, et que la RT améliore la régulation glycémique en même temps que l'amélioration de la MBF du muscle squelettique. L'amélioration de la régulation glycémique et microvasculaire que nous avons notée est étayée par des travaux récents indiquant que l'augmentation de la sensibilité à l'insuline et l'élimination du glucose après l'exercice sont le résultat d'une augmentation de la phosphorylation d'Akt stimulée par l'insuline et d'une activation accrue de la glycogène synthase, mais uniquement en combinaison avec une augmentation concomitante. MBF du muscle squelettique. De plus, une publication récente dans Circulation indique que l'exercice peut l'emporter sur les facteurs génétiques associés à un risque accru de maladie cardiovasculaire. Par conséquent, une étape importante au-delà de l'objectif 1 consiste à élucider les mécanismes physiologiques par lesquels la RT améliore la santé cardiométabolique, en particulier chez les hispaniques FH+.

Les effets de l'entraînement physique dans la population FH+ sont d'un intérêt particulier, car les bienfaits pour la santé des interventions d'exercice dans les FH+ ne sont pas uniformes. Comme indiqué dans la figure 2, les données préliminaires de l'IP suggèrent que les personnes FH+ atteintes de DT2 peuvent avoir de plus grandes améliorations de la régulation glycémique et des réponses MBF que leurs homologues FH-. Cela contraste avec les travaux effectués par Ekman montrant que FH- avait de plus grandes améliorations dans l'expression des gènes impliqués dans le métabolisme, la phosphorylation oxydative et la respiration cellulaire que FH+. Notamment, ces différences n'ont été notées qu'en contrôlant l'exercice total effectué (quantifié par la dépense énergétique pendant l'exercice), dont FH + a effectué 61% de plus que FH-. Dans une perspective différente, ces résultats suggèrent que les FH+ ont en fait de plus grandes améliorations de la fonction cardiométabolique avec l'entraînement, car ils effectuent plus d'exercice ad libitum que les FH- appariés. Dans l'ensemble, nous émettons l'hypothèse que la RT améliorera nettement nos mesures microvasculaires et métaboliques plus dans FH+ que FH-, indépendamment du statut DT2.

Innovation. La combinaison de techniques microvasculaires de référence avec la métabolomique et des mesures de la flexibilité métabolique afin d'identifier de nouveaux mécanismes de la fonction cardiométabolique liés à l'apparition et à la progression de la maladie, ainsi qu'à l'inversion avec l'entraînement physique comble une lacune indispensable dans notre compréhension de la maladie cardiométabolique. La réalisation de cette étude chez les hispaniques du RGV avec et sans antécédents familiaux de DT2 est une intégration nouvelle et réalisable de : 1) la détection précoce de la maladie cardiométabolique, 2) les mécanismes physiologiques de l'amélioration de la fonction cardiométabolique avec l'exercice, et 3) la recherche sur les disparités en matière de santé. Nous savons que l'exercice améliore la santé cardiométabolique. Cependant, en incluant une intervention d'exercice avec notre nouvelle approche de test, nous identifions non seulement les marqueurs physiopathologiques précoces de la maladie cardiométabolique, mais nous pouvons également apprendre dans quelle mesure ces processus physiologiques s'améliorent. Ceci est d'une importance vitale pour identifier les mécanismes potentiels d'une thérapie ciblée. Par exemple, si les réponses MBF et la régulation glycémique s'améliorent, mais pas la MF, il est possible que la MF altérée dans la population FH+ ne soit pas un défaut métabolique, et donc pas une cible viable pour le traitement. Cette approche visant à identifier les mécanismes physiologiques précoces spécifiques de la maladie cardiométabolique qui changent avec l'entraînement physique peut affiner les cibles thérapeutiques, allégeant potentiellement un énorme fardeau financier pour le système de santé et réduisant les disparités dans les maladies cardiométaboliques.

Programme d'exercices de résistance. Ce programme de RT de 6 semaines sera mené comme précédemment par le PI. En bref, la RT sera effectuée 3 jours/semaine et consistera en : 1) une semaine de pré-entraînement (trois séances d'une heure) pour que les participants apprennent les mouvements d'exercice, la sécurité en salle de sport et la forme de levage appropriée, et pour calculer le poids chaque participant peut soulever en une seule répétition (1-RM) ; 2) un programme RT de 6 semaines incluant la pliométrie et le tronc. Le programme RT comprendra de la musculation 2 jours par semaine (avec au moins 2 jours de repos entre) et de la pliométrie/tronc 1 jour par semaine (pas un jour de musculation) avec tous les exercices supervisés par le Dr Russell. L'exercice sera le même entre les groupes FH+ et FH-. Les exercices d'haltérophilie comprennent : squat (ou presse à jambes, selon les capacités), développé couché, tirage latéral, rangée assise, presse à épaules, pompes, flexion des biceps, extension des triceps, soulevé de terre et exercices abdominaux. La progression de l'entraînement sera surveillée en permanence et la charge ajustée pour s'assurer que chaque participant augmente la charge de résistance avec une force croissante, lui permettant de travailler à 65-85 % de 1-RM pour chaque entraînement. La pliométrie commencera avec un faible impact et deviendra progressivement plus difficile à mesure que la condition physique s'améliore. Il s'agit notamment des sauts de squat, des sauts en fente, des sauts en boîte, de diverses techniques de médecine-ball et des courses de navette. Les séances d'exercices dureront environ 40 à 50 minutes, y compris une période d'échauffement/récupération. Le PI a montré que ce type de programme de RT est efficace pour abaisser la glycémie à jeun chez les FH+ sains et améliorer les réponses MBF et le contrôle glycémique chez les personnes atteintes de DT2 [23].

Cette étude utilise une conception d'étude croisée randomisée pré/post-intervention dans laquelle les tests OGTT et MMC seront administrés dans un ordre aléatoire à la fois avant et après la RT. Étant donné que l'exercice aigu est connu pour influencer les résultats pertinents pour cette application, les tests post-RT dans le premier test randomisé (soit OGTT ou MMC) seront effectués entre 48 et 56 heures après la dernière session de RT. De plus, le deuxième test post-RT (soit OGTT ou MMC non utilisé dans le 1er test) sera programmé 1 semaine plus tard. Pour garantir que le désentraînement n'affecte pas les résultats, deux autres sessions de formation intermédiaires seront menées dans la semaine entre les tests post-RT 1 et 2, le deuxième jour de test post-RT ayant lieu entre 48 et 56 heures après la dernière session de RT intermédiaire.

Objectif spécifique 3. Afin de déterminer les associations de la fonction microvasculaire et métabolique avec le profilage métabolique chez les hispaniques avec et sans antécédents familiaux de DT2, nous testons des personnes avec et sans DT2, dans une population à risque stratifié de maladie cardiométabolique (FH+ et FH- ). Un profilage métabolomique via un chromatographe en phase gazeuse et un spectromètre de masse à temps de vol (GC × GC-ToFMS) sera effectué pour identifier diverses sous-espèces de lipides et d'acides aminés (acyl-carnitines) dans le sérum : 1) avant la RT (à jeun et 60 - min après OGTT/MMC), et 2) après RT (à jeun et 60 min après OGTT/MMC).