Kardiometabolinen ja mielenterveys RGV:ssä

Metabolinen joustavuus on kykyä säätää polttoaineen hapettumista polttoaineen saatavuuteen. Termi määritellään klassisesti kyvyksi siirtyä rasvan hapettumisesta paastoolosuhteissa glukoosin hapettumiseen insuliinistimulaation aikana (esim. ateria, OGTT tai hyperinsulinaeminen euglykeeminen puristin). On tunnettua, että insuliiniresistenssiä ja T2D-tautia sairastavat ihmiset eivät ole metabolisesti joustavia, joten he eivät vaihda hapettuneita polttoaineita yhtä tehokkaasti kuin insuliiniherkät yksilöt. Pelkästään paastohengityksen vaihtosuhteen (RER) tarkasteleminen ei kuitenkaan ole riittävää, koska paasto-rasvojen hapettumisaste voi joskus lisääntyä T2D:n edetessä, mikä alentaa RER:ää. Lisäksi ihmisillä, joilla on sama paasto-RER, voi olla eriasteinen metabolinen joustavuus, kuten olemme aiemmin osoittaneet (kuva 5). Tekijät, joiden uskotaan välittävän MF:ää, on hahmoteltu kaunopuheisesti perspektiivikappaleessa. Yleisesti ottaen heikentyneen MF:n oletetaan johtuvan liikaravitsemuksesta, mikä johtaa pääsubstraattien (glukoosin, lipidin ja aminohappojen) ylitarjontaan mitokondrioihin, mikä johtaa signaalitapahtumien häiriintymiseen, jotka välittävät alun perin glukoosin/rasvahapon hapettumisen vaihtoa. Randlen ja kollegoiden ehdottama. Tämän heikentyneen MF:n näkökulman kannalta erityisen kiinnostava on joko insuliiniresistenssin vaatimus tai tarve olla positiivisessa energiatasapainossa. Kuten tohtori Russell on aiemmin osoittanut (kuva 5), ​​FH+-ihmisillä on samanlainen paaston RER/RQ, mutta heikentynyt MF samanlainen kuin T2D-potilailla, mutta ilman merkkejä insuliiniresistenssistä tai liikaravitsemuksesta (koska nämä osallistujat olivat terveitä, laihaa kollegiaalisia urheilijat ja heidän koulutetut urheiluvalmentajat). Nämä tiedot viittaavat siihen, että terve FH+ kehittää/näyttää heikentynyttä MF:ää, vaikkakin täysin eri keinoin kuin nykyinen kirjallisuus voi selittää. Lisäksi, kuten kuvassa 4 on todettu, samanlaisen kohortin (terve FH+/-) uudelleentestaus OGTT:n ja MMC:n vertaamiseksi osoittaa, että MMC:n aikana FH+:ssa esiintyvät glukoosipoikkeamat peittyvät OGTT:n aikana, mikä viittaa siihen, että MMC on herkempi kuin OGTT havaitsemaan vaihtelut glykeemisessä ja MBF:n säätelyssä.

Luustolihasten mikrovaskulaarinen verenvirtaus auttaa säätelemään glukoosin hävittämistä lisäämällä glukoosin ja insuliinin toimitusta myosyytteihin. Normaalin mikrovaskulaarisen toiminnan menetys on varhainen ajuri lihasten insuliiniresistenssin kehittymisessä, mikä osoittaa varhaisen terapeuttisen kohteen lihaksen insuliiniresistenssin ehkäisyssä. Tämän insuliinin mikrovaskulaarisen vaikutuksen estäminen (esim. verisuonia supistavilla aineilla, tulehdussytokiinilla tai kohonneilla FFA:illa) aiheuttaa suoraan lihasten ja koko kehon insuliiniresistenssin [8]. Tämä insuliinin mikrovaskulaarinen vaikutus menetetään esidiabeteksen ja T2D:n aikana ihmisillä, vaikka sitä voidaan parantaa vastustusharjoittelulla. Koska luustolihasten mikrovaskulaaristen vasteiden ja metabolisen toiminnan (glykeeminen säätely ja metabolinen joustavuus - kuva 1) välillä on vahva yhteys, odotamme, että terveellä FH+:lla on myös heikentynyt MBF vasteena MMC:lle, mikä osittain selittää heidän metabolisen toimintahäiriönsä. Kontrastitehosteisen ultraäänitutkimuksen (CEU) käyttö MBF-muutosten havaitsemiseksi reaaliajassa on erittäin arvokasta, ja sitä käsitellään tohtori Linderin tuoreessa pääkirjoituksessamme huhtikuun 2018 CEU-paperin MBF-muutoksista rasvakudoksessa.

Makrovaskulaariset vasteet. Suurten verisuonten toiminta korreloi verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonitautien kehittymisriskin kanssa. Suurten verisuonten toiminta voidaan mitata useilla tavoilla, mukaan lukien insuliinivälitteinen laajentuminen (olkavartalon valtimon laajenemisen aste OGTT:n jälkeen) 2D- ja Doppler-ultraäänellä. Tri Russellilla on asiantuntemusta tästä tekniikasta terveissä, lihavissa ja T2D-populaatioissa, ja hän havaitsi, että vasteet paranevat RT:n avulla.

Viimeaikaiset Framingham Heart Study -tutkimukset ovat osoittaneet, että suurten valtimoiden (aortan) jäykkyys edeltää verenpainetautia. Kaulavaltimon ja reisiluun välisen pulssiaallon nopeuden mittaaminen (applanaatiotonometrialla) on kultainen standardi tekniikka keskusvaltimon jäykkyyden arvioimiseksi. Drs. Russellilla ja Karabulutilla on asiantuntemusta näistä tekniikoista, jotka osoittavat valtimoiden jäykkyyteen liittyviä patologioita.

Suun glukoositoleranssitesti (OGTT). Yön yli paastotuille osallistujille tehdään OGTT glukoositoleranssi-intoleranssin määrittämiseksi. Katetri asetetaan mediaanisyvään kyynärpäälaskimoon verinäytteitä varten. Jokainen osallistuja kuluttaa 75 g glukoosia. Plasman glukoosi mitataan paaston aikana ja 15, 30, 60, 90 ja 120 minuuttia glukoosikuormituksen jälkeen glukoosin ilmestymisen/häviön ajan mittaamiseksi. Plasman proinsuliini, insuliini, C-peptidi ja glukagoni mitataan näinä aikoina haiman toiminnan arvioimiseksi. Mittaamme myös glukagonin kaltaista peptidiä 1 (GLP-1).

Mixed Meal Challenge (MMC). Katetri asetetaan toisen käsivarren syvään kyynärpään keskilaskimoon verinäytteitä varten. Jokainen koehenkilö saa nestemäisen sekaaterian (299 kaloria – 42 rasvasta, 144 hiilihydraatista ja 113 proteiinista). Verinäytteenotto ja analyysi MMC:llä on kuten edellä on kuvattu OGTT:lle.

aineenvaihdunta- ja verisuonitoimenpiteet (suoritetaan OGTT/MMC:n aikana). Koko kehon RER ja Metabolic Flexibility. Metabolinen joustavuus määritetään epäsuoralla kalorimetrialla kvantitatiivisesti määrittämällä lipidien ja hiilihydraattien hapettumisen muutokset (RER-muutosten kautta) paastosta 60 minuuttiin OGTT:n ja MMC:n nauttimisen jälkeen. Lyhyesti sanottuna osallistujien pään päälle asetetaan katos, joka kiinnitetään epäsuoraan kalorimetriseen aineenvaihduntakärryyn, joka on varustettu lepoaineenvaihduntanopeuden (RMR) mittaamiseen (ParvoMedics TrueOne 2400) hengityskaasun analysoimiseksi puolimakaavassa asennossa. 20 minuutin sopeutumisjakson jälkeen hengityskaasutietoja kerätään jatkuvasti 30 minuutin ajan ennen OGTT:tä ja MMC:tä. RMR:n jälkeen osallistuja nauttii OGTT- tai MMC-juoman (2 minuutin sisällä), jonka jälkeen kuomu vaihdetaan hänen päänsä päälle 60 minuutin ajan OGTT/MMC-juoman jälkeen. Muutoksia paaston välillä ja OGTT/MMC-testauksen aikana käytetään substraatin hapettumisen ja metabolisen joustavuuden laskemiseen, kuten PI on tehnyt aiemmin.

Luustolihasten mikrovaskulaarinen perfuusio. Tohtori Keske, maailman johtava luurankolihasten CEU-kuvantamisen toimittaja, koulutti tohtori Russellia kahden vuoden ajan kontrastitehosteultraäänitutkimuksen (CEU) alalla. Kyynärvarren lihaksen CEU-kuvaus suoritetaan käyttämällä L9-3 lineaarista anturia, joka on liitetty iU22-ultraääneen (Philips) mikrokupla-infuusion (Lumison®) aikana, kuten aiemmin on kuvattu [17, 18]. CEU-kuvat analysoidaan offline-tilassa Qlabilla (versio 10.8, Philips) mikrovaskulaarisen veren tilavuuden (A), mikrovaskulaarisen virtausnopeuden (β) ja mikrovaskulaarisen perfuusion (A×β) määrittämiseksi, kuten PI on tehnyt aiemmin. Nämä lihaksen MBF-vasteet arvioidaan levossa ja 1 tunnin kuluttua OGTT:stä ja MMC:stä, kuten aiemmin on tehty (kuva 1).

Makrovaskulaariset vasteet. Brakiaalisen valtimon halkaisija ja veren virtausnopeus määritetään proksimaalisesti kyynärpääpoimua käyttämällä korkeataajuista L12-5 lineaarista anturia, joka on liitetty iU22-ultraääneen (Philips Medical Systems). Brakiaalivaltimon vasteet mitataan lähtötilanteessa ja 1 tunnin kuluttua OGTT/MMC:stä, joka määrittää suurten verisuonten insuliiniherkkyyden.

Keski- ja perifeerinen hemodynamiikka. Brakiaalinen verenpaine mitataan automaattisilla verenpainelaitteilla paaston aikana ja jälleen 60 minuuttia OGTT/MMC:n jälkeen. Keskusverenpaine ja valtimoiden jäykkyys määritetään käyttämällä SphygmoCor-tonometriaa kuten aiemmin. Lyhyesti sanottuna koehenkilöt makaavat makuuasennossa vähintään 10 minuuttia, ja valtimoiden perusjousto ja hemodynamiikka mitataan verenpainediagnostiikan avulla (noninvasiiviset laitteet mittaavat valtimon jäykkyyttä asettamalla anturin oikean ranteen radiaalivaltimoon ja mansetti vasempaan käsivarteen verenpaineen mittaamiseksi) ja pulssiaallon nopeuden mittaus SphygmoCorilla (joka suoritetaan noninvasiivisesti käyttämällä pulssiaallon nopeusanalysaattoria segmenttimittauksina kaulavaltimon, reisiluun ja selkänojan kohdalta, kun kädessä on kolme elektrodia rintakehä sydämen sähköisen toiminnan seuraamiseksi).

Suuri valtimon jäykkyys. Aortan pulssiaallon nopeus (PWV) tallennetaan peräkkäisellä istutustonometrialla (SphygmCor) kaula- ja reisivaltimoissa, kuten aiemmin on kuvattu. Suurten valtimoiden jäykkyys mitataan lähtötilanteessa ja 1 tunnin kuluttua OGTT/MMC:stä, ja se kertoo meille näiden suurten verisuonten jäykkyydestä, mikä voi ennustaa verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonitautien riskin.

Erityistavoite 2. Uusien fysiologisten mekanismien tunnistamiseksi, joilla RT-ohjelma parantaa metabolisen toiminnan indeksejä ja lihasten mikrovaskulaarisia vasteita, tavoitteen 1 OGTT- ja MMC-testit toistetaan 6 viikon RT-intervention jälkeen kaikille osallistujille - T2D ja terveille, FH+ ja FH-. Kuten edellä on käsitelty, suvussa esiintynyt T2D lisää riskiä saada T2D kuin FH-, mikä voi johtua MF:n varhaisista heikentymistä [5]. Heikentyneen MF:n taustalla olevaa patologiaa ei täysin ymmärretä, vaikka sen uskotaan esiintyvän varhaisessa kardiometabolisessa jatkumossa, koska se esiintyy samanaikaisesti luurankolihasten heikentyneen MBF-vasteen kanssa, jotka molemmat ilmenevät ennen glukoosi-intoleranssia. Vaikka harjoittelun on osoitettu parantavan heikentyneen MF:n kannalta merkityksellistä lipidien hapettumista, harjoituksen vaikutus MF:ään on epäselvä. Klassisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin interventioita 1) fyysisen aktiivisuuden lisäämiseen ja 2) fyysisen aktiivisuuden vähentämiseen vuodelevolla yhdistettynä poikkileikkausanalyysiin terveistä ja huonokuntoisista ihmisistä, osoittavat vahvan positiivisen yhteyden fyysisen aktiivisuuden ja MF:n välillä. Lisäksi on olemassa vakuuttavia translaatiotietoja, jotka osoittavat, että koulutetuilla ja kouluttamattomilla ihmisillä havaittu korkeampi MF (poikkileikkaus) voi johtua intramyosellulaarisen triasyyliglyserolin (IMTG) mobilisaatiosta ja uudelleenesteröimisestä ja parantuneesta lipidien jakautumisesta. Kumpikaan näistä tutkimuksista ei kuitenkaan ottanut huomioon suvussa T2D:tä. Tämän sovelluksen alustavat tiedot osoittavat kuitenkin, että terveet FH+ ovat metabolisesti joustamattomia säännöllisestä liikunnasta huolimatta. Tämä ilmiö tukee edelleen käsitystä, että heikentyneen MF:n etiologia FH+:ssa poikkeaa perinteisistä MF:ään vaikuttavista mekanismeista.

Harjoittelun hyödyllisiä vaikutuksia verisuonten terveyteen on tutkittu laajasti. Lisäksi olemme osoittaneet, että RT alentaa paastoveren glukoosia terveillä FH+:lla ja FH-:lla, ja että RT parantaa verensokerin säätelyä samanaikaisesti parantuvan luustolihasten MBF:n kanssa. Havaitsemaamme parannettua glykeemistä ja mikrovaskulaarista säätelyä tukee viimeaikainen tutkimus, joka osoittaa, että lisääntynyt insuliiniherkkyys ja glukoosin hävittäminen harjoituksen jälkeen ovat seurausta lisääntyneestä insuliinin stimuloimasta Akt:n fosforylaatiosta ja glykogeenisyntaasin aktivoitumisesta, mutta vain yhdessä samanaikaisen lisääntymisen kanssa. luustolihas MBF. Lisäksi Circulationissa äskettäin julkaistu julkaisu osoittaa, että liikunta voi ohittaa geneettiset tekijät, jotka liittyvät lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Siksi tärkeä askel tavoitteen 1 jälkeen on selvittää fysiologisia mekanismeja, joilla RT parantaa kardiometabolista terveyttä, erityisesti FH+ -latinalaisamerikkalaisilla.

Liikuntaharjoittelun vaikutukset FH+-väestössä ovat erityisen kiinnostavia, koska FH+-harjoitustoimenpiteiden hyödylliset terveysvaikutukset eivät ole yhtenäisiä. Kuten kuvassa 2 on todettu, PI:n alustavat tiedot viittaavat siihen, että FH+-ihmisillä, joilla on T2D, voi olla parempia parannuksia glykeemisen säätelyn ja MBF-vasteiden suhteen kuin heidän FH-vastineensa. Tämä on päinvastoin kuin Ekmanin tekemä työ, joka osoittaa, että FH:llä oli enemmän parannuksia aineenvaihduntaan, oksidatiiviseen fosforylaatioon ja soluhengitykseen liittyvien geenien ilmentymisessä kuin FH+:lla. Erityisesti nämä erot havaittiin vain tarkasteltaessa suoritetun harjoituksen kokonaismäärää (mitattuna energiankulutuksella harjoituksen aikana), josta FH+ suoriutui 61 % enemmän kuin FH-. Eri näkökulmasta katsottuna nämä havainnot viittaavat siihen, että FH+ parantaa kardiometabolista toimintaa harjoittelun myötä, koska ne harjoittavat enemmän ad libitum kuin vastaavat FH-. Yhdessä oletamme, että RT parantaa merkittävästi mikrovaskulaarisia ja metabolisia mittauksiamme enemmän FH+:ssa kuin FH-:ssä riippumatta T2D-tilasta.

Innovaatio. Kultastandardin mukaisten mikrovaskulaaristen tekniikoiden yhdistäminen metabolomiikkaan ja metabolisen joustavuuden mittauksiin, jotta voidaan tunnistaa uusia kardiometabolisen toiminnan mekanismeja, jotka liittyvät sairauden alkamiseen ja etenemiseen sekä palautumiseen harjoitteluharjoitteluun, täyttää kipeästi kaivatun aukon ymmärtämisessämme kardiometabolisista sairauksista. Tämän tutkimuksen suorittaminen latinalaisamerikkalaisille RGV-potilaille, joilla on suvussa T2D-tautia ja ilman, on uusi ja toteuttamiskelpoinen integraatio seuraaviin tekijöihin: 1) kardiometabolisten sairauksien varhainen havaitseminen, 2) kardiometabolisen toiminnan fysiologiset mekanismit harjoittelun myötä ja 3) terveyserojen tutkimus. Tiedämme, että liikunta parantaa kardiometabolista terveyttä. Sisällyttämällä harjoitusintervention uuteen testauslähestymistapaamme emme vain tunnista kardiometabolisten sairauksien varhaisia ​​patofysiologisia markkereita, vaan voimme myös oppia, missä määrin nämä fysiologiset prosessit paranevat. Tämä on erittäin tärkeää kohdennetun hoidon mahdollisten mekanismien tunnistamisessa. Esimerkiksi jos MBF-vasteet ja glykeeminen säätely paranevat, mutta ei MF, on mahdollista, että heikentynyt MF FH+-populaatiossa ei välttämättä ole aineenvaihduntavika eikä siten elinkelpoinen hoidon kohde. Tämä lähestymistapa, jolla tunnistetaan kardiometabolisten sairauksien erityisiä varhaisia ​​fysiologisia mekanismeja, jotka muuttuvat harjoittelun myötä, voi jalostaa terapeuttisia tavoitteita, mikä mahdollisesti lievittää valtavaa taloudellista taakkaa terveydenhuoltojärjestelmälle ja vähentää kardiometabolisten sairauksien eroja.

Vastustusharjoitusohjelma. Tämä 6-viikkoinen RT-ohjelma suoritetaan PI:n aiemmin tekemän mukaisesti. Lyhyesti sanottuna RT:tä tehdään 3 päivää/viikko ja se koostuu: 1) harjoittelua edeltävästä viikosta (kolme 1 tunnin istuntoa), joissa osallistujat oppivat harjoitteluliikkeet, kuntosalin turvallisuuden ja oikean nostomuodon sekä laskevat painon. jokainen osallistuja voi nostaa yhdellä toistolla (1-RM) ; 2) 6 viikon RT-ohjelma, joka sisältää plyometriikan ja ytimen. RT-ohjelma sisältää voimaharjoittelun 2 päivää viikossa (vähintään 2 lepopäivän välissä) ja plyometriaa/ydintä, joka tehdään 1 päivänä viikossa (ei painoharjoittelupäivänä), ja kaikki harjoitukset ovat tohtori Russellin valvonnassa. Harjoitus on sama FH+- ja FH--ryhmien välillä. Painonnostoharjoituksia ovat: kyykky (tai jalkapunnerrus, kyvystä riippuen), penkkipunnerrus, sivuveto, istuinrivi, olkapääpuristus, punnerrus, hauiskierre, tricepsin ojennus, kuollut nosto ja vatsaharjoitukset. Harjoittelun etenemistä seurataan jatkuvasti ja kuormitusta säädetään sen varmistamiseksi, että jokainen osallistuja lisää vastuskuormitusta voiman kasvaessa, jolloin he voivat työskennellä 65-85 %:lla 1-RM:stä jokaisessa harjoituksessa. Plyometriikka alkaa vähävaikutteisena ja muuttuu asteittain haastavammaksi kun kunto paranee. Näitä ovat: kyykkyhypyt, syöksyhypyt, laatikkohypyt, erilaiset lääkepallotekniikat ja sukkulajuoksut. Harjoitukset kestävät noin 40-50 minuuttia sisältäen lämmittely-/jäähdyttelyjakson. PI on osoittanut, että tämän tyyppinen RT-ohjelma alentaa tehokkaasti paastoveren glukoosia terveillä FH+-potilailla ja parantaa MBF-vasteita ja verensokerin hallintaa T2D-potilailla [23].

Tässä tutkimuksessa hyödynnetään interventiota edeltävää/jälkeistä satunnaistettua ristikkäistutkimussuunnitelmaa siten, että OGTT- ja MMC-testit suoritetaan satunnaisessa järjestyksessä sekä ennen RT:tä että sen jälkeen. Koska akuutin rasituksen tiedetään vaikuttavan tähän sovellukseen liittyviin tuloksiin, post-RT-testaus ensimmäisessä satunnaistetussa testissä (joko OGTT tai MMC) suoritetaan 48–56 tunnin kuluttua viimeisen RT-istunnon jälkeen. Lisäksi toinen post-RT-testi (joko OGTT:tä tai MMC:tä ei käytetty ensimmäisessä testissä) ajoitetaan viikon kuluttua. Sen varmistamiseksi, että harjoituksen lopettaminen ei vaikuta tuloksiin, RT:n jälkeisten testien 1 ja 2 välisellä viikolla järjestetään vielä kaksi väliharjoittelukertaa, jolloin toinen RT:n jälkeinen testipäivä on 48 - 56 tuntia viimeisen välivaiheen RT-istunnon jälkeen.

Erityinen tavoite 3. Määrittääksemme mikrovaskulaaristen ja metabolisten toimintojen ja metabolisen profiloinnin väliset yhteydet latinalaisamerikkalaisille, joilla on T2D-tautia ja joilla ei ole suvussa T2D-tautia, testaamme ihmisiä, joilla on ja ei ole T2D-tautia, populaatiossa, jolla on kerrostunut kardiometabolisen sairauden riski (FH+ ja FH-). ). Aineenvaihduntaprofilointi kaasukromatografin avulla lentoaikamassaspektrometrillä (GC×GC-ToFMS) suoritetaan erilaisten lipidi- ja aminohappoalalajien (asyylikarnitiinien) tunnistamiseksi seerumista: 1) ennen RT:tä (paasto ja 60. minuuttia OGTT/MMC:n jälkeen) ja 2) RT:n jälkeen (paaston aikana ja 60 minuuttia OGTT/MMC:n jälkeen).