Cardiometabolische en geestelijke gezondheid in de RGV

Metabolische flexibiliteit is het vermogen om brandstofoxidatie aan te passen aan de beschikbaarheid van brandstof. De term wordt klassiek gedefinieerd als het vermogen om over te schakelen van vetoxidatie tijdens vasten naar glucose-oxidatie tijdens insulinestimulatie (bijv. een maaltijd, OGTT of hyperinsulinemische euglycemische klem). Het is algemeen bekend dat mensen met insulineresistentie en T2D niet metabolisch flexibel zijn en dus niet zo efficiënt wisselen van geoxideerde brandstof als insulinegevoelige personen. Het simpelweg kijken naar nuchtere respiratoire uitwisselingsratio (RER) is echter niet voldoende, aangezien nuchtere vetoxidatie soms kan toenemen met de progressie van T2D, waardoor RER daalt. Bovendien kunnen mensen met dezelfde nuchtere RER een verschillende mate van metabole flexibiliteit hebben, zoals we eerder hebben laten zien (figuur 5). Factoren waarvan wordt gedacht dat ze MF bemiddelen, zijn welsprekend geschetst in een perspectiefstuk. Over het algemeen wordt aangenomen dat gestoorde MF wordt veroorzaakt door overvoeding, wat leidt tot een overmatige toevoer van hoofdsubstraten (glucose, lipiden en aminozuren) naar de mitochondriën, wat leidt tot verstoring van signaalgebeurtenissen die oorspronkelijk de omschakeling van glucose/vetzuuroxidatie mediëren. voorgesteld door Randle en collega's. Van bijzonder belang voor dit perspectief van gestoorde MF is de vereiste van insulineresistentie of de noodzaak om in een staat van positieve energiebalans te verkeren. Zoals Dr. Russell eerder heeft aangetoond (Afbeelding 5), vertonen FH+-mensen vergelijkbare nuchtere RER/RQ, maar verminderde MF vergelijkbaar met die met T2D, maar zonder tekenen van insulineresistentie of overvoeding (aangezien deze deelnemers gezonde, magere collegiale atleten en hun collegiale atletiektrainers). Deze gegevens suggereren dat gezonde FH+ een gestoorde MF ontwikkelt/vertoont, alhoewel totaal andere middelen dan de huidige hoeveelheid literatuur kan verklaren. Bovendien, zoals opgemerkt in figuur 4, geeft het opnieuw testen van een vergelijkbaar cohort (gezonde FH+/-) om OGTT versus MMC te vergelijken aan dat glucose-excursies aanwezig in FH+ tijdens de MMC worden gemaskeerd tijdens een OGTT, wat suggereert dat de MMC gevoeliger is dan een OGTT bij het detecteren van variaties in glycemische en MBF-regulatie.

De microvasculaire bloedstroom in de skeletspieren helpt de glucoseafvoer te reguleren door de afgifte van glucose en insuline aan de myocyten te verhogen. Verlies van de normale microvasculaire functie is een vroege oorzaak van de ontwikkeling van spierinsulineresistentie, wat wijst op een vroeg therapeutisch doel voor het voorkomen van insulineresistentie in spieren. Het blokkeren van deze microvasculaire werking van insuline (bijv. met vasoconstrictors, inflammatoire cytokines of verhoogde FFA's) veroorzaakt direct insulineresistentie in de spieren en het hele lichaam [8]. Deze microvasculaire werking van insuline gaat verloren tijdens pre-diabetes en T2D bij mensen, maar kan worden verbeterd met weerstandstraining. Aangezien er een sterk verband bestaat tussen de microvasculaire reacties van de skeletspieren en de metabole functie (glycemische regulatie en metabole flexibiliteit - Afbeelding 1), verwachten we dat gezonde FH+ ook een verminderde MBF zal vertonen als reactie op een MMC, wat hun metabole disfunctie gedeeltelijk verklaart. Het belang van het gebruik van contrastversterkte echografie (CEU) om veranderingen in MBF in realtime te detecteren, is buitengewoon waardevol en wordt besproken in het recente hoofdartikel van Dr. Linder over onze CEU-paper MBF-veranderingen in vetweefsel uit april 2018.

Macrovasculaire reacties. De functie van grote bloedvaten hangt samen met het risico op het ontwikkelen van hypertensie en hart- en vaatziekten. De functie van grote bloedvaten kan op een aantal manieren worden gemeten, waaronder door insuline gemedieerde verwijding (mate van verwijding van de arteria brachialis na een OGTT) met behulp van 2D- en Doppler-echografie. Dr. Russell heeft expertise in deze techniek bij gezonde, zwaarlijvige en T2D-populaties en ontdekte dat de respons verbetert met RT.

Recente studies van de Framingham Heart Study hebben aangetoond dat stijfheid van de grote slagader (aorta) voorafgaat aan hypertensie. Meting van de golfsnelheid van de halsslagader naar de dijbeenpuls (door middel van applanatietonometrie) is de gouden standaardtechniek om de stijfheid van de centrale slagader te beoordelen. Drs. Russell en Karabulut hebben expertise in deze technieken die pathologieën aantonen die verband houden met arteriële stijfheid.

Orale glucosetolerantietest (OGTT). Deelnemers die 's nachts vasten, ondergaan een OGTT om glucosetolerantie-intolerantie te bepalen. Een katheter wordt in een mediane diepe antecubitale ader geplaatst voor bloedafname. Elke deelnemer consumeert 75 g glucose. Plasmaglucose wordt gemeten tijdens het vasten en 15, 30, 60, 90 en 120 minuten na de glucosebelasting om het tijdsverloop voor het verschijnen/verdwijnen van glucose te meten. Plasmapro-insuline, insuline, C-peptide en glucagon worden op deze momenten gemeten om de pancreasfunctie te beoordelen. We zullen ook glucagon-like peptide-1 (GLP-1) meten.

Mixed Meal Challenge (MMC). Een katheter wordt in een mediane diepe antecubitale ader op één arm geplaatst voor bloedafname. Elke proefpersoon krijgt een vloeibare gemengde maaltijd (299 calorieën - 42 uit vet, 144 uit koolhydraten en 113 uit eiwitten). Bloedafname en -analyse met MMC gebeurt zoals hierboven beschreven voor de OGTT.

METABOLISCHE EN VASCULAIRE MAATREGELEN (Uitgevoerd tijdens OGTT/MMC). RER voor het hele lichaam en metabole flexibiliteit. Metabole flexibiliteit zal worden bepaald via indirecte calorimetrie door veranderingen in de oxidatie van lipiden en koolhydraten (via RER-veranderingen) te kwantificeren vanaf vasten tot 60 minuten na consumptie van de OGTT en MMC. In het kort, er zal een luifel over de hoofden van de deelnemers worden geplaatst die zal worden vastgemaakt aan een indirecte calorimetrie-metabolische wagen die is uitgerust voor metingen van de ruststofwisseling (RMR) (ParvoMedics TrueOne 2400) om ademgas te analyseren in een half liggende positie. Na een acclimatisatieperiode van 20 minuten worden gedurende 30 minuten continu ademgasgegevens verzameld voorafgaand aan de OGTT en MMC. Na RMR wordt de OGTT- of MMC-drank door de deelnemer geconsumeerd (binnen 2 minuten) en vervolgens wordt de kap gedurende 60 minuten na OGTT/MMC-consumptie boven hun hoofd geplaatst. Veranderingen tussen vasten en tijdens OGTT/MMC-testen worden gebruikt om substraatoxidatie en metabole flexibiliteit te berekenen, zoals eerder gedaan door de PI.

Skeletspier microvasculaire perfusie. Dr. Russell werd gedurende twee jaar opgeleid op het gebied van contrastversterkte echografie (CEU) door Dr. Keske, een wereldleider op het gebied van CEU-beeldvorming van skeletspieren. CEU-beeldvorming van de onderarmspier zal worden uitgevoerd met behulp van een L9-3 lineaire array-transducer gekoppeld aan een iU22-echografie (Philips) tijdens infusie van microbellen (Lumison®), zoals eerder beschreven [17, 18]. CEU-beelden zullen offline worden geanalyseerd met behulp van Qlab (versie 10.8, Philips) om het microvasculaire bloedvolume (A), microvasculaire stroomsnelheid (β) en microvasculaire perfusie (A×β) te bepalen, zoals eerder gedaan door de PI. Deze MBF-reacties in spieren worden beoordeeld in rust en 1 uur in de OGTT en MMC zoals eerder gedaan (Figuur 1).

Macrovasculaire reacties. De diameter van de armslagader en de bloedstroomsnelheid zullen worden bepaald proximaal van de antecubitale vouw met behulp van een hoogfrequente L12-5 lineaire array-transducer gekoppeld aan een iU22-echografie (Philips Medical Systems). De respons van de arteria brachialis zal worden gemeten bij aanvang en 1 uur na de OGTT/MMC, die de insulinegevoeligheid van grote bloedvaten zal bepalen.

Centrale en perifere hemodynamica. De brachiale bloeddruk wordt gemeten met behulp van geautomatiseerde bloeddrukmeters tijdens het vasten, en opnieuw 60 minuten na OGTT/MMC. Centrale bloeddruk en arteriële stijfheid zullen worden bepaald met behulp van SphygmoCor-tonometrie zoals eerder gedaan. In het kort, de proefpersonen gaan minimaal 10 minuten in rugligging liggen en de baseline arteriële elasticiteit en hemodynamiek worden gemeten met behulp van hypertensiediagnostiek (niet-invasieve apparatuur voert metingen van arteriële stijfheid uit door een sensor op de radiale slagader aan de rechterpols te plaatsen). en een manchet om de linkerarm om de bloeddruk te meten) en meting van de pulsgolfsnelheid met behulp van SphygmoCor (die niet-invasief wordt uitgevoerd met behulp van een pulsgolfsnelheidanalysator in segmentale metingen aan de halsslagader, het dijbeen en de dorsalis pedis terwijl er drie elektroden op de borstkas om de elektrische activiteit van het hart te controleren).

Grote slagaderstijfheid. Aorta-pulsgolfsnelheid (PWV) zal worden geregistreerd door middel van sequentiële applantatie-tonometrie (SphygmCor) bij hals- en dijbeenslagaders, zoals eerder beschreven. De stijfheid van de grote slagaders wordt gemeten bij baseline en 1 uur na de OGTT/MMC en zal ons informeren over hoe stijf deze grote bloedvaten zijn, wat het risico op hypertensie en hart- en vaatziekten kan voorspellen.

Specifiek doel 2. Om nieuwe fysiologische mechanismen te identificeren waardoor RT-programma's de indices van de metabole functie en microvasculaire reacties van de spieren verbeteren, zullen de OGTT- en MMC-testen van doel 1 worden herhaald na een RT-interventie van 6 weken bij alle deelnemers - T2D en gezond, FH+ en FH-. Zoals hierboven besproken, verhoogt het hebben van een familiegeschiedenis van T2D het risico op het ontwikkelen van T2D dan FH-, wat het gevolg kan zijn van vroege stoornissen in MF [5]. De pathologie achter gestoorde MF wordt niet volledig begrepen, hoewel wordt aangenomen dat het vroeg in het cardiometabolische continuüm optreedt, aangezien het gelijktijdig optreedt met gestoorde MBF-responsen in de skeletspieren, die zich beide manifesteren voorafgaand aan glucose-intolerantie. Hoewel is aangetoond dat oefentraining de vetoxidatie verbetert die relevant is voor gestoorde MF, is het effect van lichaamsbeweging op MF onduidelijk. In een klassieke studie waarbij interventies werden gebruikt om 1) fysieke activiteit te verhogen en 2) fysieke activiteit te verminderen met bedrust, in combinatie met cross-sectionele analyse van fitte en onfitte mensen wijzen op een sterke positieve relatie tussen fysieke activiteit en MF. Verder zijn er overtuigende translationele gegevens om aan te geven dat hogere MF waargenomen bij getrainde vs. ongetrainde mensen (dwarsdoorsnede) mogelijk te wijten is aan de mobilisatie en herverestering van intramyocellulair triacylglycerol (IMTG) en verbeterde lipidenverdeling. Geen van deze studies verklaarde echter een familiegeschiedenis van T2D. Toch geven voorlopige gegevens voor deze toepassing aan dat gezonde FH+ metabolisch inflexibel zijn, ondanks regelmatige deelname aan lichaamsbeweging. Dit fenomeen ondersteunt verder het idee dat de etiologie van gestoorde MF in FH+ afwijkt van traditionele mechanismen die MF beïnvloeden.

De gunstige effecten van lichaamsbeweging op de vasculaire gezondheid zijn uitgebreid besproken. Verder hebben we aangetoond dat RT de nuchtere bloedglucose verlaagt bij zowel gezonde FH+ als FH-, en dat RT de glykemische regulatie verbetert, samen met een verbetering van MBF in de skeletspieren. De verbeterde glykemische en microvasculaire regulatie die we hebben opgemerkt, wordt ondersteund door recent werk dat aangeeft dat een verhoogde insulinegevoeligheid en glucoseverwijdering na inspanning het resultaat zijn van verhoogde door insuline gestimuleerde fosforylering van Akt en verbeterde activering van glycogeensynthase, maar alleen in combinatie met een gelijktijdige toename skeletspier MBF. Bovendien geeft een recente publicatie in Circulation aan dat lichaamsbeweging genetische factoren die verband houden met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten kan overschrijven. Daarom is een belangrijke stap voorbij doel 1 het ophelderen van fysiologische mechanismen waardoor RT de cardiometabolische gezondheid verbetert, met name bij FH+ Iberiërs.

De effecten van bewegingstraining in de FH+-populatie zijn van bijzonder belang, aangezien gunstige gezondheidsvoordelen van lichaamsbewegingsinterventies bij FH+ niet uniform zijn. Zoals opgemerkt in figuur 2, suggereren voorlopige gegevens van de PI dat FH+-mensen met T2D mogelijk grotere verbeteringen hebben in glykemische regulatie en MBF-responsen dan hun FH-tegenhangers. Dit staat in contrast met het werk van Ekman dat aantoont dat FH- grotere verbeteringen had in de expressie van genen die betrokken zijn bij metabolisme, oxidatieve fosforylering en cellulaire ademhaling dan FH+. Met name werden deze verschillen alleen opgemerkt bij het controleren voor de totale uitgevoerde training (gekwantificeerd door energieverbruik tijdens inspanning), waarvan FH+ 61% meer presteerde dan FH-. Vanuit een ander perspectief suggereren deze bevindingen dat FH+ daadwerkelijk grotere verbeteringen in de cardiometabolische functie met training heeft, omdat ze ad libitum meer oefeningen uitvoeren dan gematchte FH-. Alles bij elkaar genomen, veronderstellen we dat RT onze microvasculaire en metabolische maatregelen aanzienlijk zal verbeteren, meer in FH + dan in FH-, onafhankelijk van de T2D-status.

Innovatie. Het combineren van gouden standaard microvasculaire technieken met metabolomics en metingen van metabole flexibiliteit om nieuwe mechanismen van de cardiometabolische functie te identificeren die verband houden met het begin en de progressie van de ziekte, en ook met de omkering door inspanningstraining, vult een broodnodige leemte in ons begrip van cardiometabole ziekte. Het uitvoeren van deze studie bij Hispanics van de RGV met en zonder een familiegeschiedenis van T2D is een nieuwe en haalbare integratie van: 1) vroege detectie van cardiometabolische ziekte, 2) fysiologische mechanismen van verbeterde cardiometabolische functie met inspanning, en 3) onderzoek naar gezondheidsverschillen. We weten dat lichaamsbeweging de cardiometabole gezondheid verbetert. Door een inspanningsinterventie op te nemen in onze nieuwe testbenadering, identificeren we echter niet alleen vroege pathofysiologische markers van cardiometabole ziekte, maar kunnen we ook leren in welke mate deze fysiologische processen verbeteren. Dit is van vitaal belang bij het identificeren van mogelijke mechanismen voor gerichte therapie. Als MBF-responsen en glykemische regulatie bijvoorbeeld verbeteren, maar MF niet, is het mogelijk dat gestoorde MF in de FH+-populatie geen metabolisch defect is en dus geen levensvatbaar doelwit voor behandeling. Deze benadering om specifieke vroege fysiologische mechanismen van cardiometabole ziekte te identificeren die veranderen met lichaamsbeweging, kan therapeutische doelen verfijnen, mogelijk een enorme financiële last voor het gezondheidszorgsysteem verlichten en de verschillen in cardiometabole ziekte verkleinen.

Weerstand oefenprogramma. Dit RT-programma van 6 weken zal worden uitgevoerd zoals eerder gedaan door de PI. In het kort, RT wordt 3 dagen per week gedaan en bestaat uit: 1) een pre-trainingsweek (drie sessies van 1 uur) voor deelnemers om bewegingsbewegingen, veiligheid in de sportschool en de juiste tilvorm te leren, en om het gewicht te berekenen elke deelnemer kan tillen in een enkele herhaling (1-RM); 2) een RT-programma van 6 weken inclusief plyometrie en core. Het RT-programma omvat 2 dagen per week krachttraining (met minimaal 2 dagen rust ertussen) en plyometrie/core 1 dag per week (niet op een dag met krachttraining) waarbij alle oefeningen onder toezicht staan ​​van Dr. Russell. Oefening zal hetzelfde zijn tussen FH+ en FH- groepen. Gewichtheffen oefeningen omvatten: squat (of leg press, afhankelijk van het vermogen), bankdrukken, laterale pull-down, zittende rij, shoulder press, push-up, biceps curl, triceps extension, dead-lift en buikspieroefeningen. De voortgang van de training wordt continu gemonitord en de belasting wordt aangepast om ervoor te zorgen dat elke deelnemer de weerstandsbelasting verhoogt met toenemende kracht, waardoor ze voor elke training op 65-85% van 1-RM kunnen werken. Plyometrics begint met een lage impact en wordt geleidelijk uitdagender naarmate de conditie verbetert. Deze omvatten: squat jumps, lunge jumps, box jumps, verschillende medicine ball technieken en shuttle runs. Trainingssessies zullen ongeveer 40-50 minuten duren, inclusief een warming-up/cooling-down periode. De PI heeft aangetoond dat dit type RT-programma effectief is in het verlagen van nuchtere bloedglucose bij gezonde FH+, en het verbeteren van MBF-responsen en glykemische controle bij mensen met T2D [23].

Deze studie maakt gebruik van een pre/post interventie gerandomiseerde cross-over studieopzet, waarbij OGTT- en MMC-testen zowel voor als na RT in willekeurige volgorde worden uitgevoerd. Aangezien bekend is dat acute inspanning de uitkomsten beïnvloedt die relevant zijn voor deze toepassing, worden post-RT-testen in de eerste gerandomiseerde test (OGTT of MMC) uitgevoerd tussen 48 en 56 uur na de laatste RT-sessie. Verder wordt de tweede post-RT-test (ofwel OGTT of MMC niet gebruikt in de 1e test) 1 week later gepland. Om ervoor te zorgen dat detraining geen invloed heeft op de resultaten, zullen er nog twee tussentijdse trainingssessies worden gehouden in de week tussen post-RT-test 1 en 2, met de tweede post-RT-testdag tussen 48 - 56 uur na de laatste tussentijdse RT-sessie.

Specifiek doel 3. Om associaties van microvasculaire en metabolische functie met metabolomische profilering te bepalen bij Iberiërs met en zonder een familiegeschiedenis van T2D, testen we mensen met en zonder T2D, in een populatie met gestratificeerd risico op cardiometabole ziekten (FH+ en FH- ). Metabolomische profilering via gaschromatograaf Time-of-Flight massaspectrometer (GC×GC-ToFMS) zal worden uitgevoerd om verschillende ondersoorten van lipiden en aminozuren (acyl-carnitines) in serum te identificeren: 1) vóór RT (vasten en 60- min na OGTT/MMC), en 2) na RT (tijdens vasten, en 60 min na OGTT/MMC).