Salud Cardiometabólica y Mental en el RGV

La flexibilidad metabólica es la capacidad de ajustar la oxidación del combustible a la disponibilidad de combustible. El término se define clásicamente como la capacidad de pasar de la oxidación de grasas durante las condiciones de ayuno a la oxidación de glucosa durante la estimulación con insulina (p. ej., una comida, OGTT o pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico). Está bien establecido que las personas con resistencia a la insulina y T2D no son metabólicamente flexibles, por lo tanto, no cambian los combustibles oxidados tan eficientemente como las personas sensibles a la insulina. Sin embargo, no es adecuado observar simplemente la tasa de intercambio respiratorio (RER) en ayunas, ya que la oxidación de grasas en ayunas a veces puede aumentar con la progresión de la DT2, lo que reduce la RER. Además, las personas con el mismo RER en ayunas pueden tener diferentes grados de flexibilidad metabólica, como mostramos anteriormente (Figura 5). Los factores que se cree que median en la MF se han descrito con elocuencia en un artículo de perspectiva. En general, se propone que la MF alterada es causada por una nutrición excesiva, lo que lleva a un suministro excesivo de sustratos principales (glucosa, lípidos y aminoácidos) a las mitocondrias, lo que conduce a la interrupción de los eventos de señalización que median la oxidación de glucosa/ácidos grasos cambiando originalmente propuesto por Randle y colegas. De particular interés para esta perspectiva de MF deteriorada es el requerimiento de resistencia a la insulina o la necesidad de estar en un estado de balance energético positivo. Como el Dr. Russell ha demostrado anteriormente (Figura 5), ​​las personas FH+ muestran un RER/RQ en ayunas similar, pero una MF deteriorada similar a las personas con DT2, pero sin signos de resistencia a la insulina ni sobrenutrición (ya que estos participantes eran estudiantes universitarios sanos y delgados). atletas y sus entrenadores atléticos colegiados). Estos datos sugieren que los FH+ sanos desarrollan/muestran una MF alterada a través de medios completamente diferentes a los que puede explicar la literatura actual. Además, como se observa en la Figura 4, volver a evaluar una cohorte similar (FH+/- saludable) para comparar OGTT versus MMC indica que las excursiones de glucosa presentes en FH+ durante el MMC están enmascaradas durante un OGTT, lo que sugiere que el MMC es más sensible que un OGTT para detectar variaciones en la regulación glucémica y MBF.

El flujo sanguíneo microvascular del músculo esquelético ayuda a regular la eliminación de glucosa al aumentar la entrega de glucosa e insulina a los miocitos. La pérdida de la función microvascular normal es un impulsor temprano en el desarrollo de la resistencia a la insulina muscular, lo que indica un objetivo terapéutico temprano para la prevención de la resistencia a la insulina dentro del músculo. El bloqueo de esta acción microvascular de la insulina (p. ej., con vasoconstrictores, citoquinas inflamatorias o FFA elevados) causa directamente resistencia a la insulina en los músculos y en todo el cuerpo [8]. Esta acción microvascular de la insulina se pierde durante la prediabetes y la DT2 en humanos, aunque se puede mejorar con entrenamiento de resistencia. Como existe una fuerte conexión entre las respuestas microvasculares del músculo esquelético y la función metabólica (regulación glucémica y flexibilidad metabólica - Figura 1), anticipamos que los FH+ sanos también mostrarán un MBF alterado en respuesta a una MMC, lo que explica parcialmente su disfunción metabólica. La importancia de usar ultrasonografía mejorada con contraste (CEU) para detectar cambios en MBF en tiempo real es extremadamente valiosa y se analiza en el editorial reciente del Dr. Linder sobre nuestro artículo CEU de abril de 2018 Cambios en MBF en el tejido adiposo.

Respuestas macrovasculares. La función de los vasos sanguíneos grandes es correlativa al riesgo de desarrollar hipertensión y enfermedad cardiovascular. La función de los vasos sanguíneos grandes se puede medir de varias maneras, incluida la dilatación mediada por insulina (grado de dilatación de la arteria braquial después de una OGTT) mediante ecografía 2D y Doppler. El Dr. Russell tiene experiencia en esta técnica en poblaciones sanas, obesas y con DT2 y descubrió que las respuestas mejoran con la RT.

Estudios recientes del Framingham Heart Study han indicado que la rigidez de las arterias grandes (aórtica) precede a la hipertensión. La medición de la velocidad de la onda del pulso de la carótida al fémur (mediante tonometría de aplanación) es la técnica estándar de oro para evaluar la rigidez de la arteria central. Dres. Russell y Karabulut tienen experiencia en estas técnicas que demuestran patologías asociadas con la rigidez arterial.

Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). Los participantes en ayunas durante la noche se someterán a una OGTT para determinar la intolerancia a la tolerancia a la glucosa. Se colocará un catéter en una vena antecubital mediana profunda para tomar muestras de sangre. Cada participante consumirá 75g de glucosa. La glucosa plasmática se medirá en ayunas y a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la carga de glucosa para medir el curso temporal de la aparición/desaparición de la glucosa. En estos momentos se medirán la proinsulina plasmática, la insulina, el péptido C y el glucagón para evaluar la función pancreática. También mediremos el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1).

Desafío de comidas mixtas (MMC). Se colocará un catéter en una vena antecubital mediana profunda en un brazo para tomar muestras de sangre. Cada sujeto recibirá una comida mixta líquida (299 calorías, 42 de grasa, 144 de carbohidratos y 113 de proteína). El muestreo y análisis de sangre con MMC será como se describe anteriormente para la OGTT.

MEDIDAS METABÓLICAS Y VASCULARES (realizadas durante OGTT/MMC). RER de cuerpo entero y flexibilidad metabólica. La flexibilidad metabólica se determinará a través de calorimetría indirecta al cuantificar los cambios en la oxidación de lípidos y carbohidratos (a través de cambios de RER) desde el ayuno hasta 60 minutos después del consumo de OGTT y MMC. Brevemente, se colocará un dosel sobre las cabezas de los participantes que se conectará a un carro metabólico de calorimetría indirecta equipado para medir la tasa metabólica en reposo (RMR) (ParvoMedics TrueOne 2400) para analizar el gas respiratorio en una posición semi-recostada. Después de un período de aclimatación de 20 minutos, los datos de gases respiratorios se recopilarán continuamente durante 30 minutos antes de la OGTT y la MMC. Después de RMR, el participante consumirá la bebida OGTT o MMC (dentro de los 2 minutos) y luego se volverá a colocar el dosel sobre su cabeza durante 60 minutos después del consumo de OGTT/MMC. Los cambios entre el ayuno y durante las pruebas de OGTT/MMC se utilizarán para calcular la oxidación de sustratos y la flexibilidad metabólica como lo hizo previamente el IP.

Perfusión microvascular del músculo esquelético. El Dr. Russell recibió capacitación durante dos años en el campo de la ultrasonografía mejorada con contraste (CEU) por el Dr. Keske, líder mundial en imágenes CEU del músculo esquelético. Las imágenes de CEU del músculo del antebrazo se realizarán utilizando un transductor de matriz lineal L9-3 conectado a un ultrasonido iU22 (Philips) durante la infusión de microburbujas (Lumison®) como se describió anteriormente [17, 18]. Las imágenes de CEU se analizarán fuera de línea utilizando Qlab (versión 10.8, Philips) para determinar el volumen de sangre microvascular (A), la velocidad del flujo microvascular (β) y la perfusión microvascular (A×β) como lo hizo previamente el PI. Estas respuestas de MBF en el músculo se evaluarán en reposo y 1 hora después de la OGTT y la MMC como se hizo anteriormente (Figura 1).

Respuestas macrovasculares. El diámetro de la arteria braquial y la velocidad del flujo sanguíneo se determinarán proximales al pliegue antecubital utilizando un transductor de matriz lineal L12-5 de alta frecuencia conectado a un ultrasonido iU22 (Philips Medical Systems). Las respuestas de la arteria braquial se medirán al inicio y 1 hora después de la OGTT/MMC, lo que determinará la sensibilidad a la insulina de los vasos sanguíneos grandes.

Hemodinámica Central y Periférica. La presión arterial braquial se medirá utilizando dispositivos automáticos de presión arterial en ayunas y nuevamente 60 minutos después de OGTT/MMC. La presión arterial central y la rigidez arterial se determinarán utilizando la tonometría SphygmoCor como se hizo anteriormente. Brevemente, los sujetos se acostarán en posición supina durante un mínimo de 10 minutos, y la elasticidad arterial y la hemodinámica de referencia se medirán mediante el diagnóstico de hipertensión (un equipo no invasivo realiza mediciones de la rigidez arterial mediante la colocación de un sensor en la arteria radial en la muñeca derecha). y un manguito en el brazo izquierdo para medir la presión arterial) y la medición de la velocidad de la onda del pulso con SphygmoCor (que se lleva a cabo de forma no invasiva usando un analizador de velocidad de la onda del pulso en medidas segmentarias en la carótida, femoral y dorsal del pie mientras se usan tres electrodos en la pecho para controlar la actividad eléctrica del corazón).

Rigidez de las grandes arterias. La velocidad de la onda del pulso aórtico (PWV) se registrará mediante tonometría de aplanamiento secuencial (SphygmCor) en las arterias carótida y femoral como se describió anteriormente. La rigidez de las arterias grandes se medirá al inicio y 1 hora después de la OGTT/MMC y nos informará qué tan rígidos son estos vasos sanguíneos grandes, lo que puede predecir el riesgo de hipertensión y CVD.

Objetivo específico 2. Con el fin de identificar nuevos mecanismos fisiológicos mediante los cuales el programa de RT mejore los índices de la función metabólica y las respuestas microvasculares musculares, las pruebas de OGTT y MMC del objetivo 1 se repetirán después de una intervención de RT de 6 semanas en todos los participantes: DT2 y sanos, FH+ y FH-. Como se discutió anteriormente, tener antecedentes familiares de DT2 aumenta el riesgo de desarrollar DT2 que FH-, lo que puede resultar de deficiencias tempranas en MF [5]. La patología detrás de la MF alterada no se comprende por completo, aunque se cree que ocurre temprano en el continuo cardiometabólico, ya que ocurre de manera concomitante con respuestas MBF alteradas en el músculo esquelético, las cuales se manifiestan antes de la intolerancia a la glucosa. Aunque se ha demostrado que el entrenamiento físico mejora la oxidación de lípidos relevante para la MF alterada, el efecto del ejercicio sobre la MF no está claro. En un estudio clásico que utilizó intervenciones para 1) aumentar la actividad física y 2) disminuir la actividad física con reposo en cama, en combinación con un análisis transversal de humanos aptos y no aptos, se indicó una fuerte relación positiva entre la actividad física y la MF. Además, existen datos traslacionales convincentes que indican que una MF más alta observada en humanos entrenados frente a no entrenados (transversal) puede deberse a la movilización y reesterificación del triacilglicerol intramiocelular (IMTG) y una mejor partición de lípidos. Sin embargo, ninguno de estos estudios tuvo en cuenta antecedentes familiares de DT2. Sin embargo, los datos preliminares para esta aplicación indican que los FH+ saludables son metabólicamente inflexibles, a pesar de la participación regular en el ejercicio. Este fenómeno respalda aún más la idea de que la etiología de la MF alterada en FH+ se desvía de los mecanismos tradicionales que afectan a la MF.

Los efectos beneficiosos del entrenamiento físico sobre la salud vascular se han revisado ampliamente. Además, hemos demostrado que la RT reduce la glucosa en sangre en ayunas en FH+ y FH- sanos por igual, y que la RT mejora la regulación glucémica concomitante con la mejora de la MBF del músculo esquelético. La regulación glucémica y microvascular mejorada que notamos está respaldada por un trabajo reciente que indica que el aumento de la sensibilidad a la insulina y la eliminación de glucosa observados después del ejercicio son el resultado de una mayor fosforilación de Akt estimulada por la insulina y una mayor activación de la glucógeno sintasa, pero solo en combinación con un aumento concomitante MBF del músculo esquelético. Además, una publicación reciente en Circulation indica que el ejercicio puede anular los factores genéticos asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, un paso importante más allá del Objetivo 1 es dilucidar los mecanismos fisiológicos mediante los cuales la RT mejora la salud cardiometabólica, específicamente en los hispanos FH+.

Los efectos del entrenamiento físico en la población FH+ son de particular interés, ya que los beneficios para la salud de las intervenciones de ejercicio en FH+ no son uniformes. Como se indica en la Figura 2, los datos preliminares del PI sugieren que las personas FH+ con DT2 pueden tener mayores mejoras en la regulación glucémica y las respuestas de MBF que sus contrapartes FH-. Esto contrasta con el trabajo realizado por Ekman que muestra que FH- tuvo mayores mejoras en la expresión de genes relacionados con el metabolismo, la fosforilación oxidativa y la respiración celular que FH+. En particular, estas diferencias se observaron solo al controlar el ejercicio total realizado (cuantificado por el gasto de energía durante el ejercicio), del cual, FH+ realizó un 61 % más que FH-. Tomando una perspectiva diferente, estos hallazgos sugieren que los FH+ en realidad tienen mayores mejoras en la función cardiometabólica con el entrenamiento porque realizan más ejercicio ad libitum que los FH- equivalentes. En conjunto, planteamos la hipótesis de que la RT mejorará notablemente nuestras medidas microvasculares y metabólicas más en FH+ que en FH-, independientemente del estado de T2D.

Innovación. La combinación de técnicas microvasculares estándar de oro con metabolómica y medidas de flexibilidad metabólica para identificar nuevos mecanismos de la función cardiometabólica que se relacionan con el inicio y la progresión de la enfermedad, y también con la reversión con el entrenamiento físico, llena un vacío muy necesario en nuestra comprensión de la enfermedad cardiometabólica. Realizar este estudio en hispanos del RGV con y sin antecedentes familiares de DT2 es una integración novedosa y factible de: 1) detección temprana de enfermedades cardiometabólicas, 2) mecanismos fisiológicos de función cardiometabólica mejorada con ejercicio y 3) investigación de disparidades de salud. Sabemos que el ejercicio mejora la salud cardiometabólica. Sin embargo, al incluir una intervención de ejercicio con nuestro nuevo enfoque de prueba, no solo identificamos los marcadores fisiopatológicos tempranos de la enfermedad cardiometabólica, sino que también podemos conocer el grado en que estos procesos fisiológicos mejoran. Esto es de vital importancia en la identificación de mecanismos potenciales para la terapia dirigida. Por ejemplo, si mejoran las respuestas de MBF y la regulación glucémica, pero no la MF, es posible que la MF alterada en la población FH+ no sea un defecto metabólico y, por lo tanto, no sea un objetivo viable para el tratamiento. Este enfoque para identificar los mecanismos fisiológicos tempranos específicos de la enfermedad cardiometabólica que cambian con el entrenamiento físico puede refinar los objetivos terapéuticos, aliviando potencialmente una enorme carga financiera en el sistema de atención médica y reduciendo las disparidades de la enfermedad cardiometabólica.

Programa de ejercicios de resistencia. Este programa de RT de 6 semanas se llevará a cabo como lo hizo anteriormente el PI. Brevemente, el RT se realizará 3 días a la semana y consistirá en: 1) una semana previa al entrenamiento (tres sesiones de 1 hora) para que los participantes aprendan los movimientos del ejercicio, la seguridad en el gimnasio y la forma de levantamiento adecuada, y calculen el peso. cada participante puede levantar en una sola repetición (1-RM); 2) un programa de RT de 6 semanas que incluye ejercicios pliométricos y básicos. El programa RT incluirá entrenamiento con pesas 2 días a la semana (con al menos 2 días de descanso entre ellos) y ejercicios pliométricos/core realizados 1 día a la semana (no en un día de entrenamiento con pesas) con todo el ejercicio supervisado por el Dr. Russell. El ejercicio será el mismo entre los grupos FH+ y FH-. Los ejercicios de levantamiento de pesas incluyen: sentadillas (o prensa de piernas, según la capacidad), press de banca, dominadas laterales, remo sentado, prensa de hombros, flexiones, curl de bíceps, extensión de tríceps, peso muerto y ejercicios abdominales. La progresión del entrenamiento se monitoreará continuamente y la carga se ajustará para garantizar que cada participante aumente la carga de resistencia con fuerza creciente, lo que les permitirá trabajar al 65-85 % de 1-RM para cada entrenamiento. Los ejercicios pliométricos comenzarán como de bajo impacto y progresivamente se volverán más desafiantes a medida que mejore el estado físico. Estos incluyen: saltos en cuclillas, saltos de estocada, saltos de caja, varias técnicas de balón medicinal y carreras de ida y vuelta. Las sesiones de ejercicio durarán aproximadamente entre 40 y 50 minutos, incluido un período de calentamiento y enfriamiento. El PI ha demostrado que este tipo de programa de RT es efectivo para reducir la glucosa en sangre en ayunas en FH+ sanos y mejorar las respuestas de MBF y el control glucémico en aquellos con DT2 [23].

Este estudio utiliza un diseño de estudio cruzado aleatorizado previo/posterior a la intervención en el que las pruebas de OGTT y MMC se administrarán en orden aleatorio tanto antes como después de la RT. Dado que se sabe que el ejercicio agudo influye en los resultados correspondientes a esta aplicación, las pruebas posteriores al RT en la primera prueba aleatoria (ya sea OGTT o MMC) se realizarán entre 48 y 56 horas después de la última sesión de RT. Además, la segunda prueba posterior a la RT (ya sea OGTT o MMC no utilizada en la primera prueba) se programará 1 semana después. Para garantizar que el desentrenamiento no afecte los resultados, se realizarán dos sesiones de entrenamiento intermedias más en la semana entre las pruebas 1 y 2 posteriores al RT, y el segundo día posterior a la prueba tendrá lugar entre 48 y 56 horas después de la última sesión intermedia de RT.

Objetivo específico 3. Con el fin de determinar las asociaciones de la función microvascular y metabólica con el perfil metabolómico en hispanos con y sin antecedentes familiares de DT2, estamos evaluando a personas con y sin DT2, en una población con riesgo estratificado de enfermedad cardiometabólica (FH+ y FH- ). Se realizará un perfil metabolómico a través del espectrómetro de masas de tiempo de vuelo del cromatógrafo de gases (GC × GC-ToFMS) para identificar varias subespecies de lípidos y aminoácidos (acil-carnitinas) en suero: 1) antes de la RT (ayuno y 60- min después de OGTT/MMC), y 2) después de RT (en ayunas y 60 min después de OGTT/MMC).