RGV의 심혈관 대사 및 정신 건강

대사 유연성은 연료 가용성에 대한 연료 산화를 조정하는 능력입니다. 이 용어는 고전적으로 공복 상태 동안 지방 산화에서 인슐린 자극(예: 식사, OGTT 또는 고인슐린혈증 정상혈당 클램프) 동안 포도당 산화로 전환하는 능력으로 정의됩니다. 인슐린 저항성과 T2D가 있는 사람은 대사적으로 유연하지 않기 때문에 인슐린에 민감한 사람만큼 효율적으로 산화된 연료를 전환하지 못한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 그러나 단순히 공복시 호흡 교환 비율(RER)을 보는 것은 적절하지 않습니다. 공복 지방 산화가 때때로 T2D의 진행과 함께 증가하여 RER을 낮출 수 있기 때문입니다. 더욱이, 동일한 공복 RER을 가진 사람들은 우리가 이전에 보여준 것처럼 다른 정도의 대사 유연성을 가질 수 있습니다(그림 5). MF를 중재하는 것으로 생각되는 요인은 원근감 있는 조각에서 웅변적으로 설명되었습니다. 일반적으로 손상된 골수섬유화증은 영양 과잉으로 인해 미토콘드리아에 대한 주요 기질(포도당, 지질 및 아미노산)의 과잉 공급으로 이어져 원래 포도당/지방산 산화 전환을 매개하는 신호 이벤트의 중단을 초래하는 것으로 제안됩니다. Randle과 동료들이 제안했습니다. 손상된 골수섬유화증의 관점에서 특히 흥미로운 점은 인슐린 저항성이 필요하거나 양의 에너지 균형 상태에 있어야 한다는 것입니다. Russell 박사가 이전에 보여준 것처럼(그림 5), FH+ 사람들은 유사한 공복 RER/RQ를 나타내지만 T2D 환자와 유사한 손상된 MF를 나타내지만 인슐린 저항이나 영양 과잉의 징후는 없습니다(이 참가자들은 건강하고 날씬한 대학생이었기 때문에) 운동 선수 및 대학 운동 트레이너). 이러한 데이터는 건강한 FH+가 현재 문헌에서 설명할 수 있는 것과는 완전히 다른 수단을 통해 손상된 MF를 발달/표시함을 시사합니다. 또한, 그림 4에서 언급한 바와 같이, OGTT와 MMC를 비교하기 위해 유사한 코호트(건강한 FH+/-)를 다시 테스트하면 MMC 동안 FH+에 존재하는 포도당 편위가 OGTT 동안 가려진다는 것을 나타내며, 이는 MMC가 보다 민감함을 시사합니다. 혈당 및 MBF 조절의 변화를 감지하는 OGTT.

골격근 미세혈관 혈류는 근육세포로의 포도당과 인슐린 전달을 증가시켜 포도당 처리를 조절하는 데 도움을 줍니다. 정상적인 미세혈관 기능의 상실은 근육 내 인슐린 저항성 발달의 초기 동인이며, 이는 근육 내 인슐린 저항성 예방을 위한 초기 치료 목표를 나타냅니다. 인슐린의 이러한 미세혈관 작용(예: 혈관수축제, 염증성 사이토카인 또는 상승된 FFA)을 차단하면 근육 및 전신 인슐린 저항성이 직접적으로 유발됩니다[8]. 인슐린의 이러한 미세혈관 작용은 인간의 당뇨병 전단계와 2형 당뇨병 동안 소실되지만, 저항력 훈련으로 개선될 수 있습니다. 골격근 미세혈관 반응과 대사 기능(혈당 조절 및 대사 유연성 - 그림 1) 사이에 강한 연관성이 있기 때문에 건강한 FH+도 MMC에 대한 반응으로 손상된 MBF를 표시하여 대사 기능 장애를 부분적으로 설명할 것으로 예상합니다. MBF의 변화를 실시간으로 감지하기 위해 조영 증강 초음파(CEU)를 사용하는 것의 중요성은 매우 중요하며 지방 조직의 2018년 4월 CEU 논문 MBF 변화에 대한 Dr. Linder의 최근 사설에서 논의되었습니다.

대혈관 반응. 대혈관 기능은 고혈압 및 심혈관 질환 발병 위험과 관련이 있습니다. 큰 혈관 기능은 2D 및 도플러 초음파를 사용하여 인슐린 매개 확장(OGTT 후 상완 동맥 확장 정도)을 비롯한 여러 가지 방법으로 측정할 수 있습니다. 러셀 박사는 건강하고 비만한 T2D 집단에 대한 이 기술에 대한 전문 지식을 가지고 있으며 반응이 RT로 개선된다는 것을 발견했습니다.

프레이밍햄 심장 연구(Framingham Heart Study)의 최근 연구에 따르면 큰 동맥(대동맥) 경직이 고혈압에 선행합니다. 경동맥-대퇴부 맥파 속도 측정(압평 안압계에 의한)은 중심 동맥 경직도를 평가하는 금본위제 기법입니다. 박사 Russell과 Karabulut는 동맥 경화와 관련된 병리를 보여주는 이러한 기술에 대한 전문 지식을 보유하고 있습니다.

경구 포도당 내성 검사(OGTT). 밤새 금식한 참가자는 포도당 내성 불내성을 결정하기 위해 OGTT를 받게 됩니다. 카테터는 채혈을 위해 정중 심전팔정맥에 배치됩니다. 각 참가자는 75g의 포도당을 섭취합니다. 혈장 포도당은 포도당 출현/소멸에 대한 시간 경과를 측정하기 위해 단식 중 및 포도당 로드 후 15, 30, 60, 90 및 120분에 측정됩니다. 혈장 프로인슐린, 인슐린, C-펩티드 및 글루카곤을 이 시점에서 측정하여 췌장 기능을 평가합니다. 또한 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)도 측정합니다.

MMC(혼합 식사 챌린지). 카테터는 채혈을 위해 한쪽 팔의 정중 심전팔정맥에 배치됩니다. 각 대상자는 유동식 혼합 식사(299칼로리 - 지방 42칼로리, 탄수화물 144칼로리, 단백질 113칼로리)를 받게 됩니다. MMC를 사용한 혈액 샘플링 및 분석은 OGTT에 대해 위에서 설명한 것과 같습니다.

신진대사 및 혈관 측정(OGTT/MMC 동안 실시). 전신 RER 및 대사 유연성. 신진대사 유연성은 OGTT 및 MMC 섭취 후 60분 동안 금식에서 지질 및 탄수화물의 산화 변화(RER 변화를 통해)를 정량화하여 간접 열량계를 통해 결정됩니다. 간단히 말해, 휴식 대사율(RMR) 측정(ParvoMedics TrueOne 2400)이 장착된 간접 열량계 대사 카트에 부착되어 반 누운 자세에서 호흡 가스를 분석하는 캐노피가 참가자의 머리 위에 배치됩니다. 20분의 적응 기간 후 호흡 가스 데이터는 OGTT 및 MMC 전에 30분 동안 지속적으로 수집됩니다. RMR 후 참가자는 OGTT 또는 MMC 음료를 마시고(2분 이내) OGTT/MMC 소비 후 60분 동안 캐노피를 머리 위로 교체합니다. 금식과 OGTT/MMC 테스트 중 변화는 PI에서 이전에 수행한 기질 산화 및 대사 유연성을 계산하는 데 사용됩니다.

골격근 미세혈관 관류. Russell 박사는 골격근 CEU 영상 분야의 세계적 리더인 Keske 박사로부터 조영 증강 초음파(CEU) 분야에서 2년 동안 교육을 받았습니다. 팔뚝 근육의 CEU 이미징은 이전에 설명한 대로 마이크로버블(Lumison®) 주입 중에 iU22 초음파(Philips)에 연결된 L9-3 선형 어레이 변환기를 사용하여 수행됩니다[17, 18]. CEU 이미지는 Qlab(버전 10.8, Philips)을 사용하여 오프라인에서 분석되어 이전에 PI에서 수행한 미세혈관 혈액량(A), 미세혈관 유속(β) 및 미세혈관 관류(A×β)를 결정합니다. 근육의 이러한 MBF 반응은 이전에 수행된 것처럼 휴식 시 및 OGTT 및 MMC로 1시간 동안 평가됩니다(그림 1).

대혈관 반응. 상완 동맥 직경 및 혈류 속도는 iU22 초음파(Philips Medical Systems)에 인터페이스된 고주파수 L12-5 선형 어레이 변환기를 사용하여 팔뚝 접힘 근위부에서 결정됩니다. 상완 동맥 반응은 대혈관의 인슐린 감수성을 결정할 OGTT/MMC 후 기준선 및 1시간에서 측정될 것입니다.

중추 및 말초 혈역학. 상완 혈압은 단식 중 자동 혈압 장치를 사용하여 측정되며 OGTT/MMC 후 60분에 다시 측정됩니다. 중심 혈압과 동맥 경직도는 이전에 수행한 SphygmoCor 안압계를 사용하여 결정합니다. 간략하게, 대상자는 최소 10분 동안 앙와위로 누워 고혈압 진단을 통해 기준선 동맥 탄성도 및 혈역학을 측정합니다(비침습적 장비는 오른쪽 손목의 요골 동맥에 센서를 배치하여 동맥 경직도를 측정합니다. 및 왼팔에 커프를 부착하여 혈압 측정) 및 SphygmoCor를 이용한 맥파 속도 측정(맥파 속도 분석기를 사용하여 경동맥, 대퇴골 및 발등 부위를 분절적으로 측정하고 3개의 전극을 전극에 착용한 상태에서 비침습적으로 수행) 심장의 전기적 활동을 모니터링하기 위한 가슴).

큰 동맥 경직. 대동맥 맥파 속도(PWV)는 이전에 설명한 대로 경동맥 및 대퇴 동맥에서 순차적 압압 안압계(SphygmCor)에 의해 기록됩니다. 대동맥 경직도는 기준선과 OGTT/MMC 후 1시간에 측정되며 고혈압 및 CVD의 위험을 예측할 수 있는 이러한 대혈관의 경직도를 알려줍니다.

특정 목표 2. RT 프로그램이 대사 기능 및 근육 미세혈관 반응의 지표를 개선하는 새로운 생리학적 메커니즘을 확인하기 위해 목표 1의 OGTT 및 MMC 테스트는 모든 참가자(T2D 및 건강한 FH+)에서 6주 RT 개입 후에 반복됩니다. 그리고 FH-. 위에서 논의한 바와 같이, T2D의 가족력이 있으면 FH-보다 T2D 발병 위험이 증가하며, 이는 골수섬유화증의 초기 손상으로 인해 발생할 수 있습니다[5]. 손상된 골수섬유화증의 병리학은 완전히 이해되지 않았지만, 골격근의 손상된 MBF 반응과 동시에 발생하기 때문에 심장 대사 연속체에서 초기에 발생하는 것으로 생각되며, 둘 다 포도당 불내성 이전에 나타납니다. 운동 훈련이 손상된 골수섬유화증과 관련된 지질 산화를 개선하는 것으로 나타났지만 운동이 골수섬유화증에 미치는 영향은 불분명합니다. 1) 신체 활동 증가 및 2) 침상 안정으로 신체 활동 감소를 위한 개입을 사용하는 고전적 연구에서 건강 및 부적합 인간의 단면 분석과 함께 신체 활동과 MF 사이에 강력한 긍정적 관계가 있음을 나타냅니다. 또한, 훈련된 인간 대 훈련되지 않은 인간(단면)에서 주목되는 더 높은 MF가 근육내 트리아실글리세롤(IMTG)의 동원 및 재에스테르화 및 개선된 지질 분배로 인한 것일 수 있음을 나타내는 설득력 있는 번역 데이터가 있습니다. 그러나 이러한 연구 중 어느 것도 T2D의 가족력을 ​​설명하지 못했습니다. 그러나 이 응용 프로그램에 대한 예비 데이터는 건강한 FH+가 규칙적인 운동 참여에도 불구하고 신진대사적으로 유연하지 않다는 것을 나타냅니다. 이 현상은 FH+에서 손상된 MF의 병인이 MF에 영향을 미치는 전통적인 메커니즘에서 벗어난다는 개념을 더욱 뒷받침합니다.

혈관 건강에 대한 운동 훈련의 유익한 효과는 광범위하게 검토되었습니다. 또한, 우리는 RT가 건강한 FH+ 및 FH- 모두에서 공복 혈당을 낮추고 RT가 골격근 MBF 개선과 동시에 혈당 조절을 개선한다는 것을 보여주었습니다. 우리가 언급한 개선된 혈당 및 미세혈관 조절은 운동 후 증가된 인슐린 민감성과 포도당 처리가 증가된 Akt의 인슐린 자극 인산화와 글리코겐 합성효소의 강화된 활성화의 결과라는 최근 연구에 의해 뒷받침됩니다. 골격근 MBF. 또한 Circulation의 최근 간행물은 운동이 심혈관 질환의 위험 증가와 관련된 유전적 요인을 무시할 수 있음을 나타냅니다. 따라서 목표 1을 넘어서는 중요한 단계는 특히 FH+ 히스패닉에서 RT가 심장대사 건강을 개선하는 생리적 메커니즘을 밝히는 것입니다.

FH+ 인구에서 운동 훈련의 효과는 FH+에서 운동 중재의 유익한 건강상의 이점이 균일하지 않기 때문에 특히 중요합니다. 그림 2에서 언급한 바와 같이 PI의 예비 데이터는 T2D를 가진 FH+ 사람들이 FH- 대응 사람들보다 혈당 조절 및 MBF 반응에서 더 큰 개선을 보일 수 있음을 시사합니다. 이것은 FH-가 FH+보다 신진대사, 산화적 인산화 및 세포 호흡과 관련된 유전자의 발현에서 더 큰 개선을 보였다는 Ekman의 연구와 대조됩니다. 특히, 이러한 차이는 수행된 총 운동(운동 중 에너지 소비로 정량화됨)을 통제하는 동안에만 나타났으며, 그 중 FH+는 FH-보다 61% 더 많은 수행을 수행했습니다. 다른 관점에서 볼 때 이러한 결과는 FH+가 일치하는 FH-보다 임의로 운동을 더 많이 수행하기 때문에 실제로 훈련을 통해 심대사 기능이 더 크게 개선되었음을 시사합니다. 종합하면, 우리는 RT가 T2D 상태와 관계없이 FH-보다 FH+에서 미세혈관 및 대사 측정을 현저하게 개선할 것이라는 가설을 세웁니다.

혁신. 질병 발병 및 진행과 관련된 심장 대사 기능의 새로운 메커니즘을 식별하고 운동 훈련을 통한 역전과 관련하여 심장 대사 기능의 새로운 메커니즘을 식별하기 위해 골드 표준 미세 혈관 기술을 대사 체학 및 대사 유연성 측정과 결합하면 심장 대사 질환에 대한 우리의 이해에 절실히 필요한 격차가 메워집니다. T2D의 가족력이 있거나 없는 RGV의 히스패닉계에서 이 연구를 수행하는 것은 1) 심혈관 대사 질환의 조기 발견, 2) 운동으로 개선된 심장 대사 기능의 생리적 메커니즘, 3) 건강 불균형 연구의 새롭고 실현 가능한 통합입니다. 우리는 운동이 심장대사 건강을 향상시킨다는 것을 알고 있습니다. 그러나 우리의 새로운 테스트 접근 방식에 운동 개입을 포함함으로써 심장 대사 질환의 초기 병태생리학적 표지자를 식별할 뿐만 아니라 이러한 생리적 과정이 개선되는 정도도 알 수 있습니다. 이것은 표적 치료를 위한 잠재적인 메커니즘을 식별하는 데 매우 중요합니다. 예를 들어, MBF 반응과 혈당 조절이 개선되지만 MF가 아닌 경우, FH+ 인구의 손상된 MF가 대사 결함이 아닐 수 있으므로 치료를 위한 실행 가능한 목표가 아닐 수 있습니다. 운동 훈련으로 변화하는 심장 대사 질환의 특정 초기 생리학적 메커니즘을 식별하기 위한 이 접근 방식은 치료 목표를 세분화하여 잠재적으로 의료 시스템의 막대한 재정적 부담을 완화하고 심장 대사 질환 불균형을 줄일 수 있습니다.

저항 운동 프로그램. 이 6주간의 RT 프로그램은 이전에 PI가 수행한 대로 진행됩니다. 간단히 말해서 RT는 주 3일 수행되며 다음으로 구성됩니다. 1) 참가자가 운동 동작, 체육관 안전 및 적절한 리프팅 양식을 배우고 무게를 계산하기 위한 사전 훈련 주(1시간 세션 3회) 각 참가자는 단일 반복(1-RM)으로 들어 올릴 수 있습니다. 2) 플라이오메트릭과 코어를 포함한 6주 RT 프로그램. RT 프로그램에는 일주일에 2일의 웨이트 트레이닝(최소 2일의 휴식 포함)과 러셀 박사가 감독하는 모든 운동과 함께 일주일에 1일(웨이트 트레이닝이 아닌) 플라이오메트릭/코어 수행이 포함됩니다. 운동은 FH+ 그룹과 FH- 그룹 간에 동일합니다. 웨이트 리프팅 운동에는 스쿼트(또는 능력에 따라 레그 프레스), 벤치 프레스, 측면 풀다운, 시티드 로우, 숄더 프레스, 푸쉬업, 바이셉 컬, 트라이셉스 익스텐션, 데드리프트 및 복부 운동이 포함됩니다. 훈련 진행을 지속적으로 모니터링하고 부하를 조정하여 각 참가자가 강도가 증가함에 따라 저항 부하를 증가시켜 각 운동에 대해 1RM의 65-85%로 작업할 수 있도록 합니다. Plyometrics는 영향이 적은 것으로 시작하여 체력이 향상됨에 따라 점점 더 어려워집니다. 여기에는 스쿼트 점프, 런지 점프, 박스 점프, 다양한 메디신 볼 기술 및 셔틀 런이 포함됩니다. 운동 세션은 워밍업/쿨다운 기간을 포함하여 약 40-50분이 소요됩니다. PI는 이러한 유형의 RT 프로그램이 건강한 FH+에서 공복 혈당을 낮추고 제2형 당뇨병 환자에서 MBF 반응 및 혈당 조절을 개선하는 데 효과적이라는 것을 보여주었습니다[23].

이 연구는 OGTT 및 MMC 테스트가 RT 전과 후에 무작위 순서로 시행된다는 점에서 개입 전/후 무작위 교차 연구 설계를 활용합니다. 급성 운동은 이 응용 프로그램과 관련된 결과에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으므로 첫 번째 무작위 테스트(OGTT 또는 MMC)의 사후 RT 테스트는 마지막 RT 세션 후 48시간에서 56시간 사이에 수행됩니다. 또한 두 번째 사후 RT 테스트(첫 번째 테스트에서 사용되지 않은 OGTT 또는 MMC 중 하나)는 1주일 후에 예정됩니다. 훈련 해제가 결과에 영향을 미치지 않도록 하기 위해 RT 후 테스트 1과 2 사이의 주에 2개의 추가 중간 교육 세션이 실시되며, 두 번째 RT 후 테스트 날은 마지막 중간 RT 세션 후 48~56시간 사이에 발생합니다.

구체적인 목표 3. 제2형 당뇨병의 가족력이 있거나 없는 히스패닉계의 대사 프로파일링과 미세혈관 및 대사 기능의 연관성을 결정하기 위해 계층화된 심장대사 질환 위험이 있는 인구(FH+ 및 FH- ). 기체 크로마토그래프 비행시간형 질량 분석기(GC×GC-ToFMS)를 통한 대사 프로파일링은 혈청에서 다양한 지질 및 아미노산 아종(아실-카르니틴)을 식별하기 위해 수행됩니다: 1) RT 전(절식, 60- OGTT/MMC 후 분) 및 2) RT 후(금식 중, OGTT/MMC 후 60분).