Kardiometabolisk och mental hälsa i RGV

Metabolisk flexibilitet är förmågan att anpassa bränsleoxidation till bränsletillgänglighet. Termen definieras klassiskt som förmågan att byta från fettoxidation under fasta till glukosoxidation under insulinstimulering (t.ex. en måltid, OGTT eller hyperinsulinaemisk euglykemisk klämma). Det är väl etablerat att personer med insulinresistens och T2D inte är metaboliskt flexibla och byter därför inte oxiderat bränsle lika effektivt som insulinkänsliga individer. Men att bara titta på fastande respiratoriskt utbytesförhållande (RER) är inte tillräckligt, eftersom fastande fettoxidation ibland kan öka med progressionen av T2D, vilket sänker RER. Dessutom kan personer med samma fastande RER ha olika grader av metabolisk flexibilitet, som vi tidigare visat (Figur 5). Faktorer som anses förmedla MF har vältaligt beskrivits i ett perspektivstycke. I allmänhet föreslås försämrad MF orsakas av övernäring, vilket leder till övertillförsel av huvudsubstrat (glukos, lipider och aminosyror) till mitokondrierna, vilket leder till störningar av signalhändelser som förmedlar byte av glukos/fettsyraoxidation ursprungligen föreslagit av Randle och kollegor. Av särskilt intresse för detta perspektiv av nedsatt MF är kravet på antingen insulinresistens eller nödvändigheten av att vara i ett tillstånd av positiv energibalans. Som Dr. Russell tidigare har visat (Figur 5), visar FH+-personer liknande fastande RER/RQ, men nedsatt MF liknande de med T2D, men utan tecken på insulinresistens eller övernäring (eftersom dessa deltagare var friska, magra kollegiala idrottare och deras kollegiala atletiska tränare). Dessa data tyder på att frisk FH+ utvecklar/uppvisar nedsatt MF men helt andra medel än vad den nuvarande litteraturen kan förklara. Dessutom, som noterats i figur 4, omtestning av en liknande kohort (frisk FH+/-) för att jämföra OGTT vs MMC indikerar att glukosexkursioner som finns i FH+ under MMC maskeras under en OGTT, vilket tyder på att MMC är känsligare än en OGTT för att upptäcka variationer i glykemisk och MBF-reglering.

Skelettmuskelns mikrovaskulära blodflöde hjälper till att reglera bortskaffandet av glukos genom att öka leveransen av glukos och insulin till myocyterna. Förlust av normal mikrovaskulär funktion är en tidig drivkraft i utvecklingen av muskelinsulinresistens, vilket indikerar ett tidigt terapeutiskt mål för förebyggande av insulinresistens i muskler. Blockering av denna mikrovaskulära verkan av insulin (t.ex. med vasokonstriktorer, inflammatoriska cytokiner eller förhöjda FFA) orsakar direkt insulinresistens i muskler och hela kroppen [8]. Denna mikrovaskulära verkan av insulin går förlorad under pre-diabetes och T2D hos människor, men kan förbättras med styrketräning. Eftersom det finns ett starkt samband mellan skelettmuskelns mikrovaskulära svar och metabolisk funktion (glykemisk reglering och metabolisk flexibilitet - Figur 1), förväntar vi oss att frisk FH+ också kommer att uppvisa nedsatt MBF som svar på en MMC, vilket delvis förklarar deras metaboliska dysfunktion. Vikten av att använda kontrastförstärkt ultraljud (CEU) för att upptäcka förändringar i MBF i realtid är extremt värdefull, och diskuteras i den senaste ledaren av Dr. Linder om vår april 2018 CEU-tidning MBF förändringar i fettvävnad.

Makrovaskulära svar. Funktion av stora blodkärl är korrelerad till risken att utveckla högt blodtryck och hjärt-kärlsjukdom. Stora blodkärlsfunktion kan mätas på ett antal sätt, inklusive insulinmedierad dilatation (grad av brachialisartärdilatation efter en OGTT) med 2D- och Doppler-ultraljud. Dr. Russell har expertis inom denna teknik i friska, överviktiga och T2D-populationer och fann att svaren förbättras med RT.

Nyligen genomförda studier från Framingham Heart Study har visat att stor artär (aorta) stelhet föregår hypertoni. Mätning av carotis-till-femoral pulsvågshastighet (genom applanationstonometri) är guldstandardtekniken för att bedöma central artärstyvhet. Drs. Russell och Karabulut har expertis inom dessa tekniker som visar patologier som är förknippade med arteriell stelhet.

Oralt glukostoleranstest (OGTT). Deltagare som fastar över natten kommer att genomgå en OGTT för att bestämma glukostoleransintolerans. En kateter kommer att placeras i en median djup antecubital ven för blodprovstagning. Varje deltagare kommer att konsumera 75 g glukos. Plasmaglukos kommer att mätas under fasta och vid 15, 30, 60, 90 och 120 minuter efter glukosbelastningen för att mäta tidsförloppet för glukosuppkomst/-försvinnande. Plasmaproinsulin, insulin, C-peptid och glukagon kommer att mätas vid dessa tidpunkter för att bedöma pankreasfunktionen. Vi kommer också att mäta glukagonliknande peptid-1 (GLP-1).

Mixed Meal Challenge (MMC). En kateter kommer att placeras i en median djup antecubital ven på ena armen för blodprovstagning. Varje försöksperson kommer att få en flytande blandad måltid (299 kalorier - 42 från fett, 144 från kolhydrater och 113 från protein). Blodprovtagning och analys med MMC kommer att vara som beskrivits ovan för OGTT.

METABOLISKA OCH VASKULÄRA ÅTGÄRDER (Utfördes under OGTT/MMC). RER för hela kroppen och metabolisk flexibilitet. Metabolisk flexibilitet kommer att bestämmas via indirekt kalorimetri genom att kvantifiera förändringar i oxidation av lipider och kolhydrater (via RER-förändringar) från fasta till 60 minuter efter konsumtion av OGTT och MMC. Kortfattat kommer en baldakin att placeras över deltagarnas huvuden som kommer att fästas på en indirekt kalorimetrisk metabolisk vagn utrustad för vilometaboliska hastighetsmätningar (RMR) (ParvoMedics TrueOne 2400) för att analysera andningsgas i en halvt liggande position. Efter en 20-minuters acklimatiseringsperiod kommer data från andningsgas att samlas in kontinuerligt i 30 minuter före OGTT och MMC. Efter RMR konsumeras OGTT- eller MMC-drycken av deltagaren (inom 2 minuter), och sedan kommer kapellet att bytas ut över deras huvud i 60 minuter efter OGTT/MMC-konsumtion. Förändringar mellan fasta och under OGTT/MMC-testning kommer att användas för att beräkna substratoxidation och metabolisk flexibilitet som tidigare gjorts av PI.

Skelettmuskel mikrovaskulär perfusion. Dr. Russell utbildades i två år inom området kontrastförstärkt ultraljud (CEU) av Dr. Keske, en världsledare inom CEU-avbildning av skelettmuskler. CEU-avbildning av underarmsmuskeln kommer att utföras med en L9-3 linjär array-transduktor som är kopplad till ett iU22-ultraljud (Philips) under infusion av mikrobubblor (Lumison®) som beskrivits tidigare [17, 18]. CEU-bilder kommer att analyseras offline med Qlab (version 10.8, Philips) för att bestämma mikrovaskulär blodvolym (A), mikrovaskulär flödeshastighet (β) och mikrovaskulär perfusion (A×β) som tidigare gjorts av PI. Dessa MBF-svar i muskler kommer att bedömas i vila och 1 timme in i OGTT och MMC som tidigare gjorts (Figur 1).

Makrovaskulära svar. Brachialartärens diameter och blodflödeshastighet kommer att bestämmas proximalt till antecubitalvecket med hjälp av en högfrekvent L12-5 linjär array-transduktor kopplad till ett iU22 ultraljud (Philips Medical Systems). Brachialartärsvar kommer att mätas vid baslinjen och 1 timme efter OGTT/MMC som kommer att bestämma insulinkänsligheten i stora blodkärl.

Central och perifer hemodynamik. Brachialblodtrycket kommer att mätas med hjälp av automatiserade blodtrycksapparater under fasta, och igen 60 minuter efter OGTT/MMC. Centralt blodtryck och artärstelhet kommer att bestämmas med SphygmoCor-tonometri som tidigare gjorts. I korthet kommer försökspersonerna att ligga ner i ryggläge i minst 10 minuter, och baslinjens arteriell elasticitet och hemodynamik kommer att mätas med hjälp av hypertonidiagnostik (icke-invasiv utrustning utför mätningar av artärstelhet genom att placera en sensor på den radiella artären vid höger handled och en manschett till vänster arm för att mäta blodtrycket) och mätning av pulsvågshastighet med SphygmoCor (som utförs noninvasivt med hjälp av en pulsvågshastighetsanalysator i segmentella mätningar vid halspulsådern, lårbenet och dorsalis pedis medan du bär tre elektroder på bröstet för att övervaka hjärtats elektriska aktivitet).

Stor artär stelhet. Aortapulsvåghastighet (PWV) kommer att registreras med sekventiell applantationstonometri (SphygmCor) vid halspulsåder och lårbensartärer som beskrivits tidigare. Stor artärstelhet kommer att mätas vid baslinjen och 1 timme efter OGTT/MMC och kommer att informera oss om hur stela dessa stora blodkärl är, vilket kan förutsäga risken för hypertoni och hjärt-kärlsjukdom.

Specifikt syfte 2. För att identifiera nya fysiologiska mekanismer varigenom RT-program förbättrar index för metabolisk funktion och muskelmikrovaskulära svar, kommer OGTT- och MMC-tester från Mål 1 att upprepas efter en 6-veckors RT-intervention hos alla deltagare - T2D och friska, FH+ och FH-. Som diskuterats ovan, att ha en familjehistoria av T2D ökar risken för att utveckla T2D än FH-, vilket kan bero på tidiga försämringar i MF [5]. Patologin bakom nedsatt MF är inte helt klarlagd, men tros uppträda tidigt i det kardiometabola kontinuumet eftersom det inträffar samtidigt med nedsatt MBF-svar i skelettmuskulaturen, som båda visar sig före glukosintolerans. Även om träning har visat sig förbättra lipidoxidation som är relevant för nedsatt MF, är effekten av träning på MF oklar. I en klassisk studie med hjälp av interventioner för att 1) ​​öka fysisk aktivitet och 2) minska fysisk aktivitet med sängläge, i kombination med tvärsnittsanalys av vältränade och olämpliga människor indikerar ett starkt positivt samband mellan fysisk aktivitet och MF. Vidare finns det övertygande translationsdata som indikerar att högre MF noterat hos tränade jämfört med otränade människor (tvärsnitt) kan bero på mobilisering och återförestring av intramyocellulär triacylglycerol (IMTG) och förbättrad lipidfördelning. Ingen av dessa studier svarade dock för en familjehistoria av T2D. Ändå indikerar preliminära data för denna applikation att friska FH+ är metaboliskt oflexibla, trots regelbundet deltagande i träning. Detta fenomen stöder ytterligare uppfattningen att etiologin för nedsatt MF i FH+ avviker från traditionella mekanismer som påverkar MF.

De gynnsamma effekterna av träningsträning på vaskulär hälsa har granskats omfattande. Vidare har vi visat att RT sänker fastande blodsocker hos friska FH+ och FH- likadana, och att RT förbättrar glykemisk reglering samtidigt med förbättrad skelettmuskel MBF. Den förbättrade glykemiska och mikrovaskulära regleringen som vi noterade stöds av nyare arbete som indikerar att ökad insulinkänslighet och glukosavfall som noterats efter träning är resultatet av ökad insulinstimulerad fosforylering av Akt och ökad aktivering av glykogensyntas, men endast i kombination med åtföljande ökning skelettmuskel MBF. Dessutom indikerar en nyligen publicerad publikation i Circulation att träning kan åsidosätta genetiska faktorer associerade med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Därför är ett viktigt steg bortom Mål 1 att belysa fysiologiska mekanismer varigenom RT förbättrar kardiometabolisk hälsa, speciellt hos FH+ Hispanics.

Effekterna av träning i FH+-populationen är av särskilt intresse, eftersom fördelaktiga hälsofördelar med träningsinterventioner i FH+ inte är enhetliga. Som noterats i figur 2 tyder preliminära data från PI på att FH+-personer med T2D kan ha större förbättringar i glykemisk reglering och MBF-svar än deras FH-motsvarigheter. Detta i motsats till arbete utfört av Ekman som visar att FH- hade större förbättringar i uttrycket av gener involverade i metabolism, oxidativ fosforylering och cellandning än FH+. Noterbart noterades dessa skillnader endast vid kontroll av total träning (kvantifierad genom energiförbrukning under träning), varav FH+ presterade 61 % mer än FH-. Med ett annat perspektiv tyder dessa fynd på att FH+ faktiskt har större förbättringar i kardiometabolisk funktion med träning eftersom de utför mer träning ad libitum än matchad FH-. Sammantaget antar vi att RT markant kommer att förbättra våra mikrovaskulära och metabola mått mer i FH+ än FH-, oberoende av T2D-status.

Innovation. Att kombinera mikrovaskulära tekniker av guld med metabolomik och mått på metabol flexibilitet för att identifiera nya mekanismer för kardiometabolisk funktion som relaterar till sjukdomsdebut och progression, och även till reversering med träning, fyller en välbehövlig lucka i vår förståelse av kardiometabolisk sjukdom. Att utföra denna studie på latinamerikaner av RGV med och utan en familjehistoria av T2D är en ny och genomförbar integration av: 1) tidig upptäckt av kardiometabolisk sjukdom, 2) fysiologiska mekanismer för förbättrad kardiometabolisk funktion med träning och 3) forskning om hälsoskillnader. Vi vet att träning förbättrar kardiometabolisk hälsa. Men genom att inkludera en träningsintervention med vår nya testmetod identifierar vi inte bara tidiga patofysiologiska markörer för kardiometabolisk sjukdom, utan vi kan också lära oss i vilken grad dessa fysiologiska processer förbättras. Detta är mycket viktigt för att identifiera potentiella mekanismer för riktad terapi. Till exempel, om MBF-svar och glykemisk reglering förbättras, men inte MF, är det möjligt att försämrad MF i FH+-populationen kanske inte är en metabolisk defekt och därmed inte ett livskraftigt mål för behandling. Detta tillvägagångssätt för att identifiera specifika tidiga fysiologiska mekanismer för kardiometabola sjukdomar som förändras med träning kan förfina terapeutiska mål, potentiellt lindra en enorm ekonomisk börda på sjukvården och minska skillnader i kardiometabola sjukdomar.

Motståndsträningsprogram. Detta 6-veckors RT-program kommer att genomföras som tidigare gjorts av PI. Kortfattat kommer RT att göras 3 dagar/vecka och bestå av: 1) en förträningsvecka (tre 1-timmespass) för deltagarna att lära sig träningsrörelser, gymsäkerhet och korrekt lyftform, och för att beräkna vikten varje deltagare kan lyfta i en enda repetition (1-RM) ; 2) ett 6-veckors RT-program inklusive plyometrics och core. RT-programmet kommer att inkludera styrketräning 2 dagar per vecka (med minst 2 dagars vila mellan) och plyometrics/core utförd 1 dag per vecka (inte på en styrketräningsdag) med all träning under överinseende av Dr. Russell. Träningen kommer att vara densamma mellan FH+ och FH- grupperna. Tyngdlyftningsövningar inkluderar: knäböj (eller benpress, beroende på förmåga), bänkpress, lateral neddragning, sittande rad, axelpress, armhävningar, bicepscurl, tricepsförlängning, marklyft och magövningar. Träningsförloppet kommer att övervakas kontinuerligt och belastningen justeras för att säkerställa att varje deltagare ökar motståndsbelastningen med ökande styrka, vilket gör att de kan arbeta med 65-85 % av 1-RM för varje träningspass. Plyometrics kommer att börja med låg effekt och gradvis bli mer utmanande när konditionen förbättras. Dessa inkluderar: knäböjshopp, utfallshopp, boxhopp, olika medicinbollstekniker och skyttelkörningar. Träningspass kommer att ta cirka 40-50 minuter, inklusive en uppvärmnings-/nedkylningsperiod. PI har visat att denna typ av RT-program är effektiva för att sänka fastande blodsocker hos friska FH+, och förbättra MBF-svar och glykemisk kontroll hos de med T2D [23].

Denna studie använder en randomiserad cross-over-studiedesign före/efter intervention genom att OGTT- och MMC-testning kommer att administreras i slumpmässig ordning både före och efter RT. Eftersom akut träning är känd för att påverka resultat som är relevanta för denna applikation, kommer post-RT-testning i det första randomiserade testet (antingen OGTT eller MMC) att utföras mellan 48 och 56 timmar efter den sista RT-sessionen. Vidare kommer det andra testet efter RT (antingen OGTT eller MMC används inte i det 1:a testet) att schemaläggas 1 vecka senare. För att säkerställa att avträning inte påverkar resultaten, kommer ytterligare två interimistiska träningspass att genomföras under veckan mellan post-RT-test 1 och 2, med den andra post-RT-testdagen mellan 48 och 56 timmar efter den sista interims-RT-sessionen.

Specifikt mål 3. För att fastställa samband mellan mikrovaskulär och metabolisk funktion med metabolomisk profilering hos latinamerikaner med och utan en familjehistoria av T2D, testar vi personer med och utan T2D, i en population med stratifierad kardiometabolisk sjukdomsrisk (FH+ och FH- ). Metabolomisk profilering via gaskromatograf Time-of-Flight masspektrometer (GC×GC-ToFMS) kommer att utföras för att identifiera olika lipid- och aminosyraunderarter (acyl-karnitiner) i serum: 1) före RT (fastande och 60- min efter OGTT/MMC) och 2) efter RT (vid fasta och 60 min efter OGTT/MMC).