Кардиометаболическое и психическое здоровье в RGV

Метаболическая гибкость — это способность регулировать окисление топлива в зависимости от наличия топлива. Термин классически определяется как способность переключаться с окисления жиров во время голодания на окисление глюкозы во время стимуляции инсулином (например, прием пищи, ПГТТ или гиперинсулинемический эугликемический зажим). Хорошо известно, что люди с резистентностью к инсулину и СД2 не являются метаболически гибкими, поэтому не переключают окисленное топливо так же эффективно, как люди, чувствительные к инсулину. Однако простого наблюдения за коэффициентом дыхательного обмена натощак (RER) недостаточно, поскольку окисление жиров натощак иногда может увеличиваться с прогрессированием СД2, снижая RER. Кроме того, люди с одинаковым RER натощак могут иметь разную степень метаболической гибкости, как мы показали ранее (рис. 5). Факторы, которые, как считается, опосредуют МФ, были красноречиво описаны в обзорной статье. В целом предполагается, что нарушения МФ вызываются избыточным питанием, что приводит к избыточному снабжению основных субстратов (глюкозы, липидов и аминокислот) в митохондриях, что приводит к нарушению сигнальных событий, изначально опосредующих переключение окисления глюкозы/жирных кислот. предложенный Рэндлом и его коллегами. Особый интерес с точки зрения нарушения МФ представляет потребность либо в инсулинорезистентности, либо в необходимости находиться в состоянии положительного энергетического баланса. Как ранее показал д-р Рассел (рис. 5), у людей с СГ+ наблюдаются аналогичные RER/RQ натощак, но нарушенная МФ, как у пациентов с СД2, но без признаков резистентности к инсулину или избыточного питания (поскольку эти участники были здоровыми, худощавыми, университетскими). спортсмены и их коллегиальные спортивные тренеры). Эти данные свидетельствуют о том, что у здоровых FH+ развивается/проявляется нарушенный MF, хотя и совершенно другими способами, которые не могут быть объяснены в современной литературе. Кроме того, как показано на рисунке 4, повторное тестирование аналогичной когорты (здоровые СГ+/-) для сравнения ПГТТ и ММС указывает на то, что колебания уровня глюкозы, присутствующие в СГ+ во время ММС, маскируются во время ПГТТ, что позволяет предположить, что ММС более чувствителен, чем ММС. OGTT при обнаружении изменений в регуляции гликемии и MBF.

Скелетно-мышечный микрососудистый кровоток помогает регулировать утилизацию глюкозы за счет увеличения доставки глюкозы и инсулина к миоцитам. Потеря нормальной микрососудистой функции является ранним фактором развития мышечной резистентности к инсулину, что указывает на раннюю терапевтическую цель для предотвращения инсулинорезистентности в мышцах. Блокирование этого действия инсулина на микрососуды (например, с помощью вазоконстрикторов, воспалительных цитокинов или повышенного содержания свободных жирных кислот) напрямую вызывает резистентность мышц и всего организма к инсулину [8]. Это микроваскулярное действие инсулина теряется во время преддиабета и диабета 2 типа у людей, хотя его можно улучшить с помощью тренировок с отягощениями. Поскольку существует сильная связь между микрососудистыми реакциями скелетных мышц и метаболической функцией (гликемическая регуляция и метаболическая гибкость - рисунок 1), мы ожидаем, что здоровые FH+ также будут демонстрировать нарушение MBF в ответ на MMC, что частично объясняет их метаболическую дисфункцию. Важность использования ультразвукового исследования с контрастным усилением (CEU) для обнаружения изменений MBF в режиме реального времени чрезвычайно ценна и обсуждается в недавней редакционной статье доктора Линдера об изменениях MBF в жировой ткани в нашей статье CEU за апрель 2018 года.

Макрососудистые реакции. Функция крупных кровеносных сосудов коррелирует с риском развития гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Функция крупных кровеносных сосудов может быть измерена несколькими способами, включая дилатацию, опосредованную инсулином (степень дилатации плечевой артерии после ПГТТ) с использованием 2D-УЗИ и допплерографии. Доктор Рассел имеет опыт применения этой техники у здоровых людей, людей с ожирением и пациентов с СД2 и обнаружил, что при ЛТ ответы улучшаются.

Недавние исследования Framingham Heart Study показали, что гипертензии предшествует жесткость крупных артерий (аорты). Измерение скорости пульсовой волны от сонной артерии к бедренной (путем аппланационной тонометрии) является золотым стандартом для оценки жесткости центральной артерии. доктора Рассел и Карабулут имеют опыт применения этих методов для выявления патологий, связанных с жесткостью артерий.

Оральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ). Участники голодания в течение ночи пройдут OGTT, чтобы определить непереносимость толерантности к глюкозе. Катетер будет помещен в срединную глубокую локтевую вену для забора крови. Каждый участник потребляет 75 г глюкозы. Уровень глюкозы в плазме будет измеряться натощак, а также через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после нагрузки глюкозой для измерения времени появления/исчезновения глюкозы. В это время будут измеряться проинсулин плазмы, инсулин, С-пептид и глюкагон для оценки функции поджелудочной железы. Мы также измерим глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1).

Смешанное питание (MMC). Катетер будет помещен в срединную глубокую локтевую вену на одной руке для забора крови. Каждый субъект будет получать жидкую смешанную пищу (299 калорий - 42 из жиров, 144 из углеводов и 113 из белков). Забор крови и анализ с помощью MMC будут такими же, как описано выше для OGTT.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И СОСУДИСТЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ (проводятся во время OGTT/MMC). RER всего тела и метаболическая гибкость. Метаболическая гибкость будет определяться с помощью непрямой калориметрии путем количественной оценки изменений в окислении липидов и углеводов (через изменения RER) от голодания до 60-минут после потребления OGTT и MMC. Вкратце, над головами участников будет размещен навес, который будет прикреплен к метаболической тележке непрямой калориметрии, оборудованной для измерения скорости метаболизма в покое (RMR) (ParvoMedics TrueOne 2400) для анализа выдыхаемого газа в полулежачем положении. После 20-минутного периода акклиматизации данные о выдыхаемом газе будут непрерывно собираться в течение 30 минут до OGTT и MMC. После RMR участник выпьет напиток OGTT или MMC (в течение 2 минут), а затем над его головой будет заменен навес на 60 минут после употребления OGTT/MMC. Изменения между голоданием и во время тестирования OGTT / MMC будут использоваться для расчета окисления субстрата и метаболической гибкости, как это было сделано ранее PI.

Микроваскулярная перфузия скелетных мышц. Д-р Рассел в течение двух лет проходил обучение в области ультразвукового исследования с контрастным усилением (CEU) у доктора Кеске, мирового лидера в области CEU-визуализации скелетных мышц. Визуализация CEU мышц предплечья будет выполняться с использованием датчика с линейной матрицей L9-3, сопряженного с ультразвуковым аппаратом iU22 (Philips) во время инфузии микропузырьков (Lumison®), как описано ранее [17, 18]. Изображения CEU будут анализироваться в автономном режиме с использованием Qlab (версия 10.8, Philips) для определения объема крови в микрососудах (A), скорости кровотока в микрососудах (β) и перфузии микрососудов (A×β), как это было сделано ранее PI. Эти реакции MBF в мышцах будут оцениваться в состоянии покоя и через 1 час после OGTT и MMC, как это делалось ранее (рис. 1).

Макрососудистые реакции. Диаметр плечевой артерии и скорость кровотока будут определяться проксимальнее локтевой складки с помощью высокочастотного линейного преобразователя L12-5, сопряженного с ультразвуковым аппаратом iU22 (Philips Medical Systems). Реакция плечевой артерии будет измеряться на исходном уровне и через 1 час после OGTT/MMC, что позволит определить чувствительность крупных кровеносных сосудов к инсулину.

Центральная и периферическая гемодинамика. Плечевое артериальное давление будет измеряться с помощью автоматических устройств для измерения артериального давления натощак и снова через 60 минут после OGTT/MMC. Центральное кровяное давление и жесткость артерий будут определяться с помощью тонометра SphygmoCor, как это делалось ранее. Вкратце, испытуемые будут лежать в положении лежа минимум на 10 минут, а исходная эластичность артерий и гемодинамика будут измеряться с помощью диагностики гипертонии (неинвазивное оборудование проводит измерения жесткости артерий путем размещения датчика на лучевой артерии на правом запястье). и манжету на левую руку для измерения артериального давления) и измерение скорости пульсовой волны с помощью SphygmoCor (которое проводится неинвазивно с помощью анализатора скорости пульсовой волны в сегментарных измерениях на сонной, бедренной и тыльной стороне стопы при ношении трех электродов на грудь для контроля электрической активности сердца).

Жесткость крупных артерий. Скорость пульсовой волны в аорте (СПВ) будет регистрироваться с помощью последовательной апплантационной тонометрии (SphygmCor) на сонных и бедренных артериях, как описано ранее. Жесткость крупных артерий будет измеряться на исходном уровне и через 1 час после OGTT/MMC, и это будет информировать нас о том, насколько жесткими являются эти крупные кровеносные сосуды, что может предсказать риск гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний.

Конкретная цель 2. Для выявления новых физиологических механизмов, с помощью которых программа ЛТ улучшает показатели метаболической функции и мышечных микрососудистых ответов, тестирование ПГТТ и ММС из Цели 1 будет повторено после 6-недельного ЛТ-вмешательства у всех участников - с СД2 и здоровых, СГ+. и ФХ-. Как обсуждалось выше, наличие семейного анамнеза СД2 увеличивает риск развития СД2, чем СГ-, что может быть результатом ранних нарушений при МФ [5]. Патология, стоящая за нарушением МФ, до конца не изучена, хотя считается, что она возникает на ранних этапах кардиометаболического континуума, поскольку она возникает одновременно с нарушением реакции МК в скелетных мышцах, оба из которых проявляются до непереносимости глюкозы. Хотя было показано, что физические упражнения улучшают окисление липидов, связанное с нарушением МФ, влияние физических упражнений на МФ неясно. В классическом исследовании с использованием вмешательств для 1) увеличения физической активности и 2) снижения физической активности с постельным режимом в сочетании с перекрестным анализом здоровых и нездоровых людей указывается на сильную положительную связь между физической активностью и MF. Кроме того, существуют убедительные трансляционные данные, указывающие на то, что более высокая MF, отмеченная у тренированных людей по сравнению с нетренированными (поперечное сечение), может быть связана с мобилизацией и повторной этерификацией внутримиоцеллюлярного триацилглицерола (IMTG) и улучшенным распределением липидов. Однако ни в одном из этих исследований не учитывался семейный анамнез СД2. Тем не менее, предварительные данные для этого приложения показывают, что здоровые FH+ метаболически негибки, несмотря на регулярное участие в физических упражнениях. Это явление еще раз подтверждает мнение о том, что этиология нарушения MF при FH+ отличается от традиционных механизмов, влияющих на MF.

Благоприятное влияние физических упражнений на здоровье сосудов было тщательно изучено. Кроме того, мы показали, что ЛТ снижает уровень глюкозы в крови натощак как у здоровых СГ+, так и у СГ-, и что ЛТ улучшает гликемическую регуляцию одновременно с улучшением МК скелетных мышц. Улучшение гликемической и микрососудистой регуляции, которое мы отметили, подтверждается недавней работой, показывающей, что повышенная чувствительность к инсулину и удаление глюкозы, отмеченные после тренировки, являются результатом повышенного стимулированного инсулином фосфорилирования Akt и усиленной активации гликогенсинтазы, но только в сочетании с сопутствующим увеличением МК скелетных мышц. Кроме того, недавняя публикация в Circulation указывает на то, что физические упражнения могут преобладать над генетическими факторами, связанными с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, важным шагом помимо цели 1 является выяснение физиологических механизмов, с помощью которых ЛТ улучшает кардиометаболическое здоровье, особенно у латиноамериканцев с СГ+.

Влияние физических упражнений на популяцию СГ+ представляет особый интерес, поскольку польза для здоровья от вмешательств с физическими упражнениями у СГ+ неодинакова. Как отмечено на рисунке 2, предварительные данные PI предполагают, что люди с СГ+ с СД2 могут иметь более значительные улучшения в регуляции гликемии и реакции MBF, чем их коллеги с СГ-. Это контрастирует с работой, проведенной Экманом, показывающей, что FH- имеет более выраженные улучшения в экспрессии генов, связанных с метаболизмом, окислительным фосфорилированием и клеточным дыханием, чем FH+. Примечательно, что эти различия были отмечены только при контроле общего количества выполненных упражнений (количественно определяемых расходом энергии во время упражнений), из которых FH + выполнял на 61% больше, чем FH-. Взяв другую точку зрения, эти результаты показывают, что FH+ на самом деле имеют более значительные улучшения кардиометаболической функции при тренировках, потому что они выполняют больше упражнений без ограничений, чем FH-. В совокупности мы предполагаем, что ЛТ заметно улучшит наши микрососудистые и метаболические показатели в большей степени при СГ+, чем при СГ-, независимо от статуса СД2.

Инновации. Сочетание золотых стандартных микрососудистых методов с метаболомикой и показателями метаболической гибкости для выявления новых механизмов кардиометаболической функции, которые связаны с началом и прогрессированием заболевания, а также с реверсированием с помощью физических упражнений, заполняет столь необходимый пробел в нашем понимании кардиометаболических заболеваний. Проведение этого исследования у латиноамериканцев из RGV с семейным анамнезом СД2 и без него является новой и возможной интеграцией: 1) раннего выявления кардиометаболических заболеваний, 2) физиологических механизмов улучшения кардиометаболической функции с помощью упражнений и 3) исследования различий в состоянии здоровья. Мы знаем, что физические упражнения улучшают кардиометаболическое здоровье. Однако, включив в наш новый подход к тестированию физические упражнения, мы не только идентифицируем ранние патофизиологические маркеры кардиометаболических заболеваний, но также можем узнать, в какой степени улучшаются эти физиологические процессы. Это жизненно важно для определения потенциальных механизмов таргетной терапии. Например, если улучшаются реакции МК и гликемическая регуляция, но не МФ, возможно, что нарушение МФ в популяции СГ+ не может быть метаболическим дефектом и, следовательно, не является жизнеспособной мишенью для лечения. Такой подход к выявлению специфических ранних физиологических механизмов кардиометаболических заболеваний, которые меняются при физических нагрузках, может уточнить терапевтические цели, потенциально снизив огромную финансовую нагрузку на систему здравоохранения и уменьшив диспропорции в отношении кардиометаболических заболеваний.

Программа упражнений на сопротивление. Эта 6-недельная программа RT будет проводиться, как и ранее, PI. Вкратце, РТ будет проводиться 3 дня в неделю и состоять из: 1) недели перед тренировкой (три занятия по 1 часу) для участников, чтобы изучить движения упражнений, безопасность в тренажерном зале и правильную форму подъема, а также рассчитать вес. каждый участник может поднять в одном повторении (1-RM); 2) 6-недельная программа RT, включающая плиометрику и ядро. Программа RT будет включать в себя силовые тренировки 2 дня в неделю (с минимум 2 днями отдыха между ними) и плиометрические упражнения/кора, выполняемые 1 день в неделю (не в день силовых тренировок), при этом все упражнения будут выполняться под наблюдением доктора Рассела. Упражнения будут одинаковыми для групп FH+ и FH-. Упражнения по поднятию тяжестей включают: приседания (или жим ногами, в зависимости от способностей), жим лежа, боковые тяги вниз, тяга сидя, жим от плеч, отжимания, сгибания рук на бицепс, разгибание трицепса, становая тяга и упражнения на пресс. Тренировочный прогресс будет постоянно контролироваться, а нагрузка будет корректироваться, чтобы гарантировать, что каждый участник увеличивает нагрузку с увеличением силы, что позволяет им работать с 65-85% 1-RM на каждой тренировке. Плиометрика начинается с низкой нагрузки и постепенно становится все более сложной по мере улучшения физической формы. К ним относятся: приседания, прыжки с выпадом, прыжки на коробку, различные техники набивного мяча и челночный бег. Упражнения длятся примерно 40-50 минут, включая период разминки/заминки. PI показал, что этот тип программы RT эффективен для снижения уровня глюкозы в крови натощак у здоровых FH + и улучшения ответов MBF и гликемического контроля у людей с T2D [23].

В этом исследовании используется дизайн рандомизированного перекрестного исследования до/после вмешательства, в котором тестирование OGTT и MMC будет проводиться в случайном порядке как до, так и после RT. Поскольку известно, что острая нагрузка влияет на результаты, относящиеся к этому приложению, тестирование после RT в первом рандомизированном тесте (либо OGTT, либо MMC) будет проводиться между 48 и 56 часами после последнего сеанса RT. Кроме того, через 1 неделю будет назначен второй тест после RT (либо OGTT, либо MMC, не использованные в первом тесте). Чтобы гарантировать, что детренировка не повлияет на результаты, будут проведены еще две промежуточные тренировки на неделе между тестами после RT 1 и 2, при этом второй тестовый день после RT будет проходить через 48–56 часов после последнего сеанса промежуточной RT.

Конкретная цель 3. Чтобы определить ассоциации микрососудистой и метаболической функции с метаболическим профилем у латиноамериканцев с семейным анамнезом СД2 и без него, мы тестируем людей с СД2 и без него в популяции со стратифицированным риском кардиометаболических заболеваний (СГ+ и СГ- ). Метаболическое профилирование с помощью времяпролетного масс-спектрометра газового хроматографа (ГХ×ГХ-ToFMS) будет выполняться для идентификации различных подвидов липидов и аминокислот (ацил-карнитинов) в сыворотке: 1) до ЛТ (натощак и 60- мин после ОГТТ/ММС) и 2) после ЛТ (натощак и через 60 мин после ОГТТ/ММС).