Cardiometabólico e Saúde Mental no RGV

A flexibilidade metabólica é a capacidade de ajustar a oxidação do combustível à disponibilidade de combustível. O termo é classicamente definido como a capacidade de mudar da oxidação de gordura durante as condições de jejum para a oxidação da glicose durante a estimulação da insulina (por exemplo, uma refeição, OGTT ou grampo euglicêmico hiperinsulinêmico). Está bem estabelecido que pessoas com resistência à insulina e DM2 não são metabolicamente flexíveis, portanto, não trocam combustíveis oxidados tão eficientemente quanto indivíduos sensíveis à insulina. No entanto, simplesmente observar a taxa de troca respiratória (RER) em jejum não é adequado, pois a oxidação de gordura em jejum às vezes pode aumentar com a progressão do DM2, diminuindo o RER. Além disso, pessoas com o mesmo RER em jejum podem ter diferentes graus de flexibilidade metabólica, como mostramos anteriormente (Figura 5). Fatores pensados ​​para mediar MF foram eloquentemente descritos em uma peça de perspectiva. Em geral, propõe-se que o comprometimento da MF seja causado por supernutrição, levando ao suprimento excessivo de substratos principais (glicose, lipídios e aminoácidos) para as mitocôndrias, levando à interrupção dos eventos de sinalização que mediam a troca de oxidação de glicose/ácido graxo originalmente proposto por Randle e colegas. De particular interesse para essa perspectiva de MF prejudicada é a exigência de resistência à insulina ou a necessidade de estar em um estado de balanço energético positivo. Como o Dr. Russell mostrou anteriormente (Figura 5), ​​as pessoas com HF+ exibem RER/RQ em jejum semelhante, mas MF prejudicada semelhante àquelas com DM2, mas sem sinais de resistência à insulina nem supernutrição (já que esses participantes eram saudáveis, magros universitários atletas e seus treinadores esportivos universitários). Esses dados sugerem que HF+ saudável desenvolve/apresenta MF prejudicada, embora meios completamente diferentes do que a literatura atual pode explicar. Além disso, conforme observado na Figura 4, testar novamente uma coorte semelhante (FH+/- saudável) para comparar OGTT vs MMC indica que as excursões de glicose presentes em HF+ durante o MMC são mascaradas durante um OGTT, sugerindo que o MMC é mais sensível do que um OGTT na detecção de variações na regulação glicêmica e MBF.

O Fluxo Sanguíneo Microvascular do Músculo Esquelético ajuda a regular a eliminação de glicose, aumentando a entrega de glicose e insulina aos miócitos. A perda da função microvascular normal é um fator inicial no desenvolvimento da resistência muscular à insulina, indicando um alvo terapêutico inicial para a prevenção da resistência à insulina no músculo. O bloqueio dessa ação microvascular da insulina (por exemplo, com vasoconstritores, citocinas inflamatórias ou FFAs elevados) causa diretamente resistência à insulina muscular e de todo o corpo [8]. Essa ação microvascular da insulina é perdida durante o pré-diabetes e o DM2 em humanos, embora possa ser melhorada com o treinamento de resistência. Como existe uma forte conexão entre as respostas microvasculares do músculo esquelético e a função metabólica (regulação glicêmica e flexibilidade metabólica - Figura 1), antecipamos que HF+ saudável também exibirá FMB prejudicado em resposta a um MMC, explicando parcialmente sua disfunção metabólica. A importância de usar a ultrassonografia com contraste (CEU) para detectar alterações no MBF em tempo real é extremamente valiosa e é discutida no recente editorial do Dr. Linder sobre nossas alterações no MBF do artigo CEU de abril de 2018 no tecido adiposo.

Respostas Macrovasculares. A função dos grandes vasos sanguíneos é correlativa ao risco de desenvolver hipertensão e doenças cardiovasculares. A função de grandes vasos sanguíneos pode ser medida de várias maneiras, incluindo dilatação mediada por insulina (grau de dilatação da artéria braquial após um OGTT) usando ultrassom 2D e Doppler. Dr. Russell tem experiência nesta técnica em populações saudáveis, obesas e DM2 e descobriu que as respostas são melhoradas com RT.

Estudos recentes do Framingham Heart Study indicaram que a rigidez de grandes artérias (aórtica) precede a hipertensão. A medição da velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral (por tonometria de aplanação) é a técnica padrão-ouro para avaliar a rigidez da artéria central. Drs. Russell e Karabulut têm experiência nessas técnicas demonstrando patologias associadas à rigidez arterial.

Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG). Os participantes em jejum noturno serão submetidos a um OGTT para determinar a intolerância à tolerância à glicose. Um cateter será colocado em uma veia antecubital profunda mediana para amostragem de sangue. Cada participante consumirá 75g de glicose. A glicose plasmática será medida durante o jejum e aos 15, 30, 60, 90 e 120 minutos após a carga de glicose para medir o curso do tempo para o aparecimento/desaparecimento da glicose. A proinsulina plasmática, a insulina, o peptídeo C e o glucagon serão medidos nesses momentos para avaliar a função pancreática. Também mediremos o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1).

Desafio de refeição mista (MMC). Um cateter será colocado em uma veia antecubital profunda mediana em um braço para amostragem de sangue. Cada sujeito receberá uma refeição líquida mista (299 calorias - 42 de gordura, 144 de carboidrato e 113 de proteína). A amostragem e análise de sangue com MMC serão conforme descrito acima para o OGTT.

MEDIDAS METABÓLICAS E VASCULARES (Realizadas durante OGTT/MMC). RER de corpo inteiro e flexibilidade metabólica. A flexibilidade metabólica será determinada via calorimetria indireta, quantificando as mudanças na oxidação de lipídios e carboidratos (via mudanças no RER) desde o jejum até 60 minutos após o consumo do OGTT e MMC. Resumidamente, um dossel será colocado sobre as cabeças dos participantes que serão acoplados a um carrinho metabólico de calorimetria indireta equipado para medidas de taxa metabólica de repouso (RMR) (ParvoMedics TrueOne 2400) para analisar o gás respiratório em uma posição semi-reclinada. Após um período de aclimatação de 20 minutos, os dados do gás respiratório serão coletados continuamente por 30 minutos antes do OGTT e MMC. Após o RMR, a bebida OGTT ou MMC será consumida pelo participante (dentro de 2 minutos) e, em seguida, o dossel será recolocado sobre a cabeça por 60 minutos após o consumo do OGTT/MMC. As alterações entre o jejum e durante o teste OGTT/MMC serão usadas para calcular a oxidação do substrato e a flexibilidade metabólica, conforme feito anteriormente pelo PI.

Perfusão Microvascular do Músculo Esquelético. Dr. Russell foi treinado por dois anos no campo de ultra-sonografia com contraste (CEU) pelo Dr. Keske, líder mundial em imagem CEU do músculo esquelético. A imagem de CEU do músculo do antebraço será realizada usando um transdutor de matriz linear L9-3 conectado a um ultrassom iU22 (Philips) durante a infusão de microbolhas (Lumison®), conforme descrito anteriormente [17, 18]. As imagens de CEU serão analisadas off-line usando o Qlab (Versão 10.8, Philips) para determinar o volume sanguíneo microvascular (A), a velocidade do fluxo microvascular (β) e a perfusão microvascular (A×β) conforme feito anteriormente pelo PI. Essas respostas de MBF no músculo serão avaliadas em repouso e 1 hora no OGTT e MMC como feito anteriormente (Figura 1).

Respostas Macrovasculares. O diâmetro da artéria braquial e a velocidade do fluxo sanguíneo serão determinados proximalmente à dobra antecubital usando um transdutor linear L12-5 de alta frequência conectado a um ultrassom iU22 (Philips Medical Systems). As respostas da artéria braquial serão medidas no início e 1 hora após o OGTT/MMC, que determinará a sensibilidade à insulina dos grandes vasos sanguíneos.

Hemodinâmica Central e Periférica. A pressão arterial braquial será medida usando aparelhos de pressão arterial automatizados durante o jejum e novamente 60 minutos após o OGTT/MMC. A pressão arterial central e a rigidez arterial serão determinadas usando a tonometria SphygmoCor como feito anteriormente. Resumidamente, os sujeitos ficarão deitados em decúbito dorsal por no mínimo 10 minutos, e a elasticidade arterial basal e a hemodinâmica serão medidas usando diagnóstico de hipertensão (equipamento não invasivo realiza medições de rigidez arterial por meio da colocação de um sensor na artéria radial no pulso direito e um manguito no braço esquerdo para medir a pressão arterial) e medição da velocidade da onda de pulso usando SphygmoCor (que é conduzido de forma não invasiva usando um analisador de velocidade de onda de pulso em medidas segmentares na carótida, femoral e dorsal do pé, usando três eletrodos no peito para monitorar a atividade elétrica do coração).

Rigidez de grandes artérias. A velocidade da onda de pulso aórtica (PWV) será registrada por tonometria de aplanação sequencial (SphygmCor) nas artérias carótida e femoral, conforme descrito anteriormente. A rigidez das grandes artérias será medida no início e 1 hora após o OGTT/MMC e nos informará sobre a rigidez desses grandes vasos sanguíneos, o que pode prever o risco de hipertensão e DCV.

Objetivo Específico 2. A fim de identificar novos mecanismos fisiológicos pelos quais o programa de RT melhora os índices de função metabólica e respostas microvasculares musculares, os testes OGTT e MMC do Objetivo 1 serão repetidos após uma intervenção de RT de 6 semanas em todos os participantes - DM2 e saudáveis, FH + e FH-. Conforme discutido acima, ter uma história familiar de DM2 aumenta o risco de desenvolver DM2 do que HF-, o que pode resultar de deficiências precoces em MF [5]. A patologia por trás do comprometimento da MF não é totalmente compreendida, embora se pense que ocorra no início do continuum cardiometabólico, uma vez que ocorre concomitantemente com as respostas do MBF prejudicadas no músculo esquelético, ambas as quais se manifestam antes da intolerância à glicose. Embora o treinamento físico tenha demonstrado melhorar a oxidação lipídica relevante para o comprometimento da MF, o efeito do exercício na MF não é claro. Em um estudo clássico usando intervenções para 1) aumentar a atividade física e 2) diminuir a atividade física com repouso no leito, em combinação com análises transversais de humanos aptos e não aptos, indica uma forte relação positiva entre atividade física e MF. Além disso, há dados translacionais convincentes para indicar que maior MF observado em humanos treinados versus não treinados (transversal) pode ser devido à mobilização e reesterificação de triacilglicerol intramiocelular (IMTG) e partição lipídica melhorada. No entanto, nenhum desses estudos foi responsável por uma história familiar de DM2. No entanto, dados preliminares para esta aplicação indicam que HF+ saudáveis ​​são metabolicamente inflexíveis, apesar da participação regular em exercícios. Esse fenômeno reforça ainda mais a noção de que a etiologia do comprometimento da MF na HF+ se desvia dos mecanismos tradicionais que afetam a MF.

Os efeitos benéficos do treinamento físico na saúde vascular foram amplamente revisados. Além disso, mostramos que o TR reduz a glicemia de jejum em FH+ e FH-semelhantes, e que o TR melhora a regulação glicêmica concomitantemente com melhora do músculo esquelético MBF. A melhora da regulação glicêmica e microvascular que observamos é apoiada por trabalhos recentes que indicam que o aumento da sensibilidade à insulina e da eliminação de glicose observados após o exercício são o resultado do aumento da fosforilação de Akt estimulada pela insulina e da ativação aumentada da glicogênio sintase, mas apenas em combinação com o aumento concomitante músculo esquelético MBF. Além disso, uma publicação recente na Circulation indica que o exercício pode substituir fatores genéticos associados ao aumento do risco de doença cardiovascular. Portanto, um passo importante além do Objetivo 1 é elucidar os mecanismos fisiológicos pelos quais a RT melhora a saúde cardiometabólica, especificamente em hispânicos FH+.

Os efeitos do treinamento físico na população HF+ são de particular interesse, pois os benefícios benéficos para a saúde das intervenções de exercícios na HF+ não são uniformes. Conforme observado na Figura 2, os dados preliminares do PI sugerem que as pessoas com HF+ com DM2 podem ter melhorias maiores na regulação glicêmica e nas respostas do MBF do que suas contrapartes com HF. Isso contrasta com o trabalho feito por Ekman mostrando que FH- teve maiores melhorias na expressão de genes envolvidos com metabolismo, fosforilação oxidativa e respiração celular do que FH+. Notavelmente, essas diferenças foram observadas apenas ao controlar o exercício total realizado (quantificado pelo gasto de energia durante o exercício), dos quais, FH+ realizou 61% mais do que FH-. Assumindo uma perspectiva diferente, esses achados sugerem que os FH+ realmente apresentam maiores melhorias na função cardiometabólica com o treinamento porque realizam mais exercícios ad libitum do que os FH- combinados. Em conjunto, levantamos a hipótese de que a RT melhorará acentuadamente nossas medidas microvasculares e metabólicas mais em FH+ do que em FH-, independentemente do status de DM2.

Inovação. A combinação de técnicas microvasculares padrão-ouro com metabolômica e medidas de flexibilidade metabólica para identificar novos mecanismos de função cardiometabólica relacionados ao início e progressão da doença e também à reversão com treinamento físico preenche uma lacuna muito necessária em nossa compreensão da doença cardiometabólica. A realização deste estudo em hispânicos do RGV com e sem história familiar de DM2 é uma integração nova e viável de: 1) detecção precoce de doença cardiometabólica, 2) mecanismos fisiológicos de melhora da função cardiometabólica com exercício e 3) pesquisa de disparidades de saúde. Sabemos que o exercício melhora a saúde cardiometabólica. No entanto, ao incluir uma intervenção de exercício com nossa nova abordagem de teste, não apenas identificamos marcadores fisiopatológicos precoces de doença cardiometabólica, mas também podemos aprender o grau em que esses processos fisiológicos melhoram. Isso é de vital importância na identificação de mecanismos potenciais para a terapia direcionada. Por exemplo, se as respostas do MBF e a regulação glicêmica melhorarem, mas não o MF, é possível que o comprometimento do MF na população HF+ não seja um defeito metabólico e, portanto, não seja um alvo viável para o tratamento. Essa abordagem para identificar mecanismos fisiológicos precoces específicos da doença cardiometabólica que mudam com o treinamento físico pode refinar os alvos terapêuticos, potencialmente aliviando um enorme fardo financeiro no sistema de saúde e reduzindo as disparidades da doença cardiometabólica.

Programa de Exercícios Resistidos. Este programa de RT de 6 semanas será conduzido conforme feito anteriormente pelo PI. Resumidamente, o TR será feito 3 dias/semana e consistirá em: 1) uma semana pré-treino (três sessões de 1 hora) para os participantes aprenderem os movimentos do exercício, segurança na academia e forma adequada de levantamento e cálculo do peso cada participante pode levantar em uma única repetição (1-RM); 2) um programa de RT de 6 semanas, incluindo pliometria e core. O programa de RT incluirá treinamento com pesos 2 dias por semana (com pelo menos 2 dias de descanso entre) e pliometria/core feito 1 dia por semana (não em um dia de treinamento com pesos) com todos os exercícios supervisionados pelo Dr. Russell. O exercício será o mesmo entre os grupos FH+ e FH-. Os exercícios de levantamento de peso incluem: agachamento (ou leg press, dependendo da habilidade), supino, puxada lateral, remada sentada, desenvolvimento de ombros, flexão, flexão de bíceps, extensão de tríceps, levantamento terra e exercícios abdominais. A progressão do treinamento será continuamente monitorada e a carga ajustada para garantir que cada participante aumente a carga de resistência com o aumento da força, permitindo que trabalhem em 65-85% de 1-RM para cada treino. A pliometria começará com baixo impacto e se tornará progressivamente mais desafiadora à medida que o condicionamento físico melhorar. Estes incluem: saltos de agachamento, saltos de estocada, saltos de caixa, várias técnicas de bola medicinal e corridas de vaivém. As sessões de exercícios duram aproximadamente 40-50 minutos, incluindo um período de aquecimento/desaquecimento. O PI mostrou que esse tipo de programa de RT é eficaz na redução da glicemia de jejum em HF+ saudável e na melhora das respostas do MBF e do controle glicêmico naqueles com DM2 [23].

Este estudo utiliza um projeto de estudo cruzado randomizado pré/pós-intervenção em que os testes OGTT e MMC serão administrados em ordem aleatória antes e depois da RT. Como o exercício agudo é conhecido por influenciar os resultados pertinentes a esta aplicação, o teste pós-RT no primeiro teste randomizado (OGTT ou MMC) será realizado entre 48 e 56 horas após a última sessão de RT. Além disso, o segundo teste pós-RT (OGTT ou MMC não usado no 1º teste) será agendado 1 semana depois. Para garantir que o destreinamento não afete os resultados, mais duas sessões de treinamento intermediárias serão realizadas na semana entre os testes pós-RT 1 e 2, com o segundo dia de teste pós-RT ocorrendo entre 48 - 56 horas após a última sessão intermediária de RT.

Objetivo Específico 3. A fim de determinar as associações da função microvascular e metabólica com o perfil metabolômico em hispânicos com e sem histórico familiar de DM2, estamos testando pessoas com e sem DM2, em uma população com risco estratificado de doença cardiometabólica (FH+ e FH- ). O perfil metabolômico via cromatógrafo gasoso Time-of-Flight espectrômetro de massa (GC × GC-ToFMS) será realizado para identificar várias subespécies de lipídios e aminoácidos (acil-carnitinas) no soro: 1) antes da RT (jejum e 60- min após OGTT/MMC) e 2) após RT (em jejum e 60 min após OGTT/MMC).