Kardiometabolsk og mental helse i RGV

Metabolsk fleksibilitet er evnen til å justere drivstoffoksidasjon til drivstofftilgjengelighet. Begrepet er klassisk definert som evnen til å bytte fra fettoksidasjon under fastende forhold til glukoseoksidasjon under insulinstimulering (f.eks. et måltid, OGTT eller hyperinsulinemisk euglykemisk klemme). Det er godt etablert at personer med insulinresistens og T2D ikke er metabolsk fleksible, og bytter derfor ikke oksidert drivstoff like effektivt som insulinsensitive individer. Det er imidlertid ikke tilstrekkelig å bare se på fastende respirasjonsutvekslingsforhold (RER), ettersom fastende fettoksidasjon noen ganger kan øke med progresjonen av T2D, og ​​redusere RER. Videre kan personer med samme fastende RER ha ulik grad av metabolsk fleksibilitet, som vi tidligere har vist (Figur 5). Faktorer som antas å formidle MF er veltalende skissert i et perspektivstykke. Generelt foreslås svekket MF å være forårsaket av overernæring, noe som fører til overtilførsel av hovedsubstrater (glukose, lipid og aminosyrer) til mitokondriene, noe som fører til forstyrrelse av signalhendelser som opprinnelig medierte glukose/fettsyreoksidasjonsbytte. foreslått av Randle og kolleger. Av spesiell interesse for dette perspektivet med nedsatt MF er kravet om enten insulinresistens, eller nødvendigheten av å være i en tilstand av positiv energibalanse. Som Dr. Russell tidligere har vist (Figur 5), viser FH+-personer lignende fastende RER/RQ, men svekket MF som ligner på de med T2D, men uten tegn på insulinresistens eller overernæring (da disse deltakerne var sunne, magre kollegiale idrettsutøvere og deres kollegiale atletiske trenere). Disse dataene tyder på at frisk FH+ utvikler/viser svekket MF, men helt andre måter enn dagens litteratur kan forklare. I tillegg, som nevnt i figur 4, indikerer re-testing av en lignende kohort (sunn FH+/-) for å sammenligne OGTT vs MMC at glukoseekskursjoner tilstede i FH+ under MMC maskeres under en OGTT, noe som tyder på at MMC er mer følsom enn en OGTT for å oppdage variasjoner i glykemisk og MBF-regulering.

Skjelettmuskulatur mikrovaskulær blodstrøm hjelper til med å regulere glukoseavhending ved å øke tilførselen av glukose og insulin til myocyttene. Tap av normal mikrovaskulær funksjon er en tidlig driver i utviklingen av muskelinsulinresistens, noe som indikerer et tidlig terapeutisk mål for forebygging av insulinresistens i muskel. Blokkering av denne mikrovaskulære virkningen av insulin (f.eks. med vasokonstriktorer, inflammatoriske cytokiner eller forhøyede FFAer) forårsaker direkte muskel- og hele kroppens insulinresistens [8]. Denne mikrovaskulære virkningen av insulin går tapt under pre-diabetes og T2D hos mennesker, men kan forbedres med motstandstrening. Siden det er en sterk sammenheng mellom skjelettmuskulatur mikrovaskulære responser og metabolsk funksjon (glykemisk regulering og metabolsk fleksibilitet - figur 1), forventer vi at frisk FH+ også vil vise nedsatt MBF som respons på en MMC, noe som delvis forklarer deres metabolske dysfunksjon. Viktigheten av å bruke kontrastforsterket ultrasonografi (CEU) for å oppdage endringer i MBF i sanntid er ekstremt verdifull, og diskuteres i den nylige lederartikkelen av Dr. Linder om CEU-artikkelen vår fra april 2018 MBF-endringer i fettvev.

Makrovaskulære svar. Funksjon av store blodkar er korrelert med risikoen for å utvikle hypertensjon og hjerte- og karsykdommer. Funksjon av store blodkar kan måles på en rekke måter, inkludert insulinmediert dilatasjon (grad av brachial arterie dilatasjon etter en OGTT) ved bruk av 2D og Doppler ultralyd. Dr. Russell har ekspertise på denne teknikken i sunne, overvektige og T2D-populasjoner og fant ut at responsen er forbedret med RT.

Nyere studier fra Framingham Heart Study har indikert at stor arterie (aorta) stivhet går foran hypertensjon. Måling av carotis-til-femoral pulsbølgehastighet (ved applanasjonstonometri) er gullstandardteknikken for å vurdere sentral arteriestivhet. Drs. Russell og Karabulut har ekspertise på disse teknikkene som viser patologier assosiert med arteriell stivhet.

Oral glukosetoleransetest (OGTT). Deltakere som faster over natten vil gjennomgå en OGTT for å bestemme glukosetoleranseintoleranse. Et kateter vil bli plassert i en median dyp antecubital vene for blodprøvetaking. Hver deltaker vil innta 75 g glukose. Plasmaglukose vil bli målt mens du faster, og ved 15, 30, 60, 90 og 120 minutter etter glukosebelastningen for å måle tidsforløpet for glukoseopptreden/-forsvinning. Plasmaproinsulin, insulin, C-peptid og glukagon vil bli målt på disse tidspunktene for å vurdere bukspyttkjertelfunksjonen. Vi skal også måle glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1).

Mixed Meal Challenge (MMC). Et kateter vil bli plassert i en median dyp antecubital vene på den ene armen for blodprøvetaking. Hvert forsøksperson vil motta et flytende blandet måltid (299 kalorier - 42 fra fett, 144 fra karbohydrater og 113 fra protein). Blodprøvetaking og analyse med MMC vil være som beskrevet ovenfor for OGTT.

METABOLISKE OG VASKULÆRE TILTAK (Utført under OGTT/MMC). RER for hele kroppen og metabolsk fleksibilitet. Metabolsk fleksibilitet vil bli bestemt via indirekte kalorimetri ved å kvantifisere endringer i oksidasjon av lipid og karbohydrat (via RER-endringer) fra faste til 60 minutter etter inntak av OGTT og MMC. Kort fortalt vil en baldakin bli plassert over hodene til deltakerne som vil festes til en indirekte kalorimetrisk metabolsk vogn utstyrt for hvilemetabolic rate (RMR)-mål (ParvoMedics TrueOne 2400) for å analysere pustegass i en semi-tilbakeliggende stilling. Etter en 20-minutters akklimatiseringsperiode vil pustegassdata samles inn kontinuerlig i 30 minutter før OGTT og MMC. Etter RMR vil OGTT- eller MMC-drikken bli konsumert av deltakeren (innen 2 minutter), og deretter vil kalesjen bli erstattet over hodet i 60 minutter etter OGTT/MMC-forbruk. Endringer mellom fasting og under OGTT/MMC-testing vil bli brukt til å beregne substratoksidasjon og metabolsk fleksibilitet som tidligere gjort av PI.

Skjelettmuskulatur mikrovaskulær perfusjon. Dr. Russell ble opplært i to år innen kontrastforsterket ultrasonografi (CEU) av Dr. Keske, en verdensleder innen CEU-avbildning av skjelettmuskulatur. CEU-avbildning av underarmsmuskel vil bli utført ved bruk av en L9-3 lineær array-transduser koblet til en iU22 ultralyd (Philips) under mikroboble (Lumison®) infusjon som beskrevet tidligere [17, 18]. CEU-bilder vil bli analysert off-line ved hjelp av Qlab (versjon 10.8, Philips) for å bestemme mikrovaskulært blodvolum (A), mikrovaskulær strømningshastighet (β) og mikrovaskulær perfusjon (A×β) som tidligere gjort av PI. Disse MBF-responsene i muskel vil bli vurdert i hvile og 1 time inn i OGTT og MMC som gjort tidligere (Figur 1).

Makrovaskulære svar. Brachialis arteriediameter og blodstrømningshastighet vil bli bestemt proksimalt til den antecubitale folden ved bruk av en høyfrekvent L12-5 lineær array-transduser koblet til en iU22 ultralyd (Philips Medical Systems). Brachialis arterierespons vil bli målt ved baseline og 1 time etter OGTT/MMC som vil bestemme insulinfølsomheten til store blodkar.

Sentral og perifer hemodynamikk. Brachialt blodtrykk vil bli målt ved hjelp av automatiserte blodtrykksapparater mens du faster, og igjen 60 minutter etter OGTT/MMC. Sentralt blodtrykk og arteriell stivhet vil bli bestemt ved å bruke SphygmoCor tonometri som gjort tidligere. Kort fortalt vil forsøkspersonene ligge i ryggleie i minimum 10 minutter, og baseline arteriell elastisitet og hemodynamikk vil bli målt ved hjelp av hypertensjonsdiagnostikk (ikke-invasivt utstyr utfører målinger av arteriell stivhet ved å plassere en sensor på den radiale arterien ved høyre håndledd og en mansjett til venstre arm for å måle blodtrykk) og måling av pulsbølgehastighet ved hjelp av SphygmoCor (som utføres ikke-invasivt ved bruk av en pulsbølgehastighetsanalysator i segmentmål ved halspulsåren, lårbenet og dorsalis pedis mens du har tre elektroder på brystet for å overvåke hjertets elektriske aktivitet).

Stor arteriestivhet. Aortapulsbølgehastighet (PWV) vil bli registrert ved sekvensiell applantasjonstonometri (SphygmCor) ved halspulsårene og lårbensarteriene som beskrevet tidligere. Stor arteriestivhet vil bli målt ved baseline og 1 time etter OGTT/MMC og vil informere oss om hvor stive disse store blodårene er, noe som kan forutsi risiko for hypertensjon og CVD.

Spesifikt mål 2. For å identifisere nye fysiologiske mekanismer der RT-program forbedrer indekser for metabolsk funksjon og muskelmikrovaskulære responser, vil OGTT- og MMC-testing fra Mål 1 gjentas etter en 6-ukers RT-intervensjon hos alle deltakere - T2D og friske, FH+ og FH-. Som diskutert ovenfor, øker det å ha en familiehistorie med T2D risikoen for å utvikle T2D enn FH-, som kan skyldes tidlige svekkelser i MF [5]. Patologien bak svekket MF er ikke fullt ut forstått, men antas å forekomme tidlig i det kardiometabolske kontinuumet da det oppstår samtidig med svekket MBF-respons i skjelettmuskulaturen, som begge manifesterer seg før glukoseintoleranse. Selv om treningstrening har vist seg å forbedre lipidoksidasjon som er relevant for nedsatt MF, er effekten av trening på MF uklar. I en klassisk studie ved bruk av intervensjoner for å 1) øke fysisk aktivitet, og 2) redusere fysisk aktivitet med sengeleie, i kombinasjon med tverrsnittsanalyse av friske og uegnede mennesker indikerer en sterk positiv sammenheng mellom fysisk aktivitet og MF. Videre er det overbevisende translasjonsdata som indikerer at høyere MF notert hos trente kontra utrente mennesker (tverrsnitt) kan skyldes mobilisering og reesterifisering av intramyocellulær triacylglycerol (IMTG) og forbedret lipidfordeling. Imidlertid sto ingen av disse studiene for en familiehistorie med T2D. Likevel indikerer foreløpige data for denne applikasjonen at sunne FH+ er metabolsk ufleksible, til tross for regelmessig deltakelse i trening. Dette fenomenet støtter videre forestillingen om at etiologien til nedsatt MF i FH+ avviker fra tradisjonelle mekanismer som påvirker MF.

De gunstige effektene av treningstrening på vaskulær helse har blitt grundig gjennomgått. Videre har vi vist at RT senker fastende blodsukker hos friske FH+ og FH- likt, og at RT forbedrer glykemisk regulering samtidig med forbedret skjelettmuskel MBF. Den forbedrede glykemiske og mikrovaskulære reguleringen vi bemerket støttes av nyere arbeid som indikerer at økt insulinfølsomhet og glukoseavfall notert etter trening er et resultat av økt insulinstimulert fosforylering av Akt og økt aktivering av glykogensyntase, men bare i kombinasjon med samtidig økning skjelettmuskel MBF. I tillegg indikerer en nylig publikasjon i Circulation at trening kan overstyre genetiske faktorer assosiert med økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Derfor er et viktig skritt utover mål 1 å belyse fysiologiske mekanismer der RT forbedrer kardiometabolsk helse, spesielt hos FH+ latinamerikanere.

Effektene av treningstrening i FH+-befolkningen er av spesiell interesse, da gunstige helsegevinster av treningsintervensjoner i FH+ ikke er ensartede. Som nevnt i figur 2, antyder foreløpige data fra PI at FH+-personer med T2D kan ha større forbedringer i glykemisk regulering og MBF-responser enn deres FH-motparter. Dette er i motsetning til arbeid utført av Ekman som viser at FH- hadde større forbedringer i uttrykk for gener involvert i metabolisme, oksidativ fosforylering og cellulær respirasjon enn FH+. Spesielt ble disse forskjellene kun notert under kontroll av total trening utført (kvantifisert ved energiforbruk under trening), hvorav FH+ presterte 61 % mer enn FH-. Med et annet perspektiv antyder disse funnene at FH+ faktisk har større forbedringer i kardiometabolsk funksjon med trening fordi de utfører mer trening ad libitum enn matchet FH-. Til sammen antar vi at RT vil forbedre våre mikrovaskulære og metabolske mål markant mer i FH+ enn FH-, uavhengig av T2D-status.

Innovasjon. Å kombinere gullstandard mikrovaskulære teknikker med metabolomikk og mål på metabolsk fleksibilitet for å identifisere nye mekanismer for kardiometabolsk funksjon som er relatert til sykdomsutbrudd og progresjon, og også til reversering med treningstrening, fyller et sårt tiltrengt gap i vår forståelse av kardiometabolsk sykdom. Å utføre denne studien i latinamerikanere av RGV med og uten familiehistorie med T2D er en ny og gjennomførbar integrasjon av: 1) tidlig påvisning av kardiometabolsk sykdom, 2) fysiologiske mekanismer for forbedret kardiometabolsk funksjon med trening, og 3) forskning på helseforskjeller. Vi vet at trening forbedrer kardiometabolsk helse. Men ved å inkludere en treningsintervensjon med vår nye testmetode, identifiserer vi ikke bare tidlige patofysiologiske markører for kardiometabolsk sykdom, men vi kan også lære i hvilken grad disse fysiologiske prosessene forbedres. Dette er svært viktig for å identifisere potensielle mekanismer for målrettet terapi. For eksempel, hvis MBF-responser og glykemisk regulering forbedres, men ikke MF, er det mulig at svekket MF i FH+-populasjonen kanskje ikke er en metabolsk defekt, og dermed ikke et levedyktig mål for behandling. Denne tilnærmingen for å identifisere spesifikke tidlige fysiologiske mekanismer for kardiometabolske sykdommer som endres med treningstrening kan avgrense terapeutiske mål, potensielt lindre en enorm økonomisk byrde på helsevesenet og redusere kardiometabolske sykdommer.

Motstandstreningsprogram. Dette 6-ukers RT-programmet vil bli utført som tidligere gjort av PI. Kort fortalt vil RT bli utført 3 dager/uke, og bestå av: 1) en førtreningsuke (tre 1-timers økter) for deltakerne for å lære treningsbevegelser, gymsikkerhet og riktig løfteform, og for å beregne vekten hver deltaker kan løfte i en enkelt repetisjon (1-RM) ; 2) et 6-ukers RT-program inkludert plyometrics og core. RT-programmet vil inkludere vekttrening 2 dager per uke (med minst 2 dager hvile mellom) og plyometrisk/kjerne utført 1 dag per uke (ikke på en vekttreningsdag) med all trening overvåket av Dr. Russell. Trening vil være lik mellom FH+ og FH-gruppene. Vektløftingsøvelser inkluderer: knebøy (eller benpress, avhengig av evne), benkpress, lateral nedtrekk, sittende rad, skulderpress, push-up, biceps curl, triceps extension, dødløft og mageøvelser. Treningsprogresjonen vil bli kontinuerlig overvåket og belastningen justert for å sikre at hver deltaker øker motstandsbelastningen med økende styrke, slik at de kan jobbe med 65-85 % av 1-RM for hver treningsøkt. Plyometrisk vil starte med lite effekt, og gradvis bli mer utfordrende ettersom kondisjonen forbedres. Disse inkluderer: knebøyhopp, utfallshopp, bokshopp, ulike medisinballteknikker og skyttelløp. Treningsøktene vil ta ca. 40-50 minutter, inkludert en oppvarmings-/nedkjølingsperiode. PI har vist at denne typen RT-program er effektive for å senke fastende blodsukker hos frisk FH+, og forbedre MBF-responser og glykemisk kontroll hos de med T2D [23].

Denne studien benytter en pre/post intervensjon randomisert cross-over studiedesign ved at OGTT og MMC testing vil bli administrert i tilfeldig rekkefølge både før og etter RT. Siden akutt trening er kjent for å påvirke utfall som er relevante for denne applikasjonen, vil post-RT-testing i den første randomiserte testen (enten OGTT eller MMC) utføres mellom 48 og 56 timer etter siste RT-økt. Videre vil den andre post-RT-testen (enten OGTT eller MMC ikke brukt i den første testen) planlegges 1 uke senere. For å sikre at avtrening ikke påvirker resultatene, vil ytterligere to midlertidige treningsøkter gjennomføres i uken mellom post-RT-test 1 og 2, med den andre post-RT-testdagen mellom 48 og 56 timer etter den siste interim-RT-økten.

Spesifikt mål 3. For å bestemme assosiasjoner av mikrovaskulær og metabolsk funksjon med metabolomisk profilering hos latinamerikanere med og uten familiehistorie med T2D, tester vi personer med og uten T2D, i en populasjon med stratifisert kardiometabolsk sykdomsrisiko (FH+ og FH- ). Metabolomisk profilering via gasskromatograf Time-of-Flight massespektrometer (GC×GC-ToFMS) vil bli utført for å identifisere ulike lipid- og aminosyreunderarter (acyl-karnitiner) i serum: 1) før RT (fastende og 60- min etter OGTT/MMC), og 2) etter RT (mens du faster og 60 minutter etter OGTT/MMC).