MSにおける自家造血幹細胞移植とアレムツズマブ、クラドリビンまたはオクレリズマブを比較するRCT (RAM-MS)
再発寛解型多発性硬化症患者に対する無作為化自家造血幹細胞移植とアレムツズマブ、クラドリビンまたはオクレリズマブの比較
この研究は、進行中の標準的な免疫調節薬にもかかわらず、画期的な炎症性疾患の活動性を持つRRMS患者のランダム化された多施設、多国籍、治療介入研究です。 この研究には2つの治療群があります。アーム A: HSCT (造血幹細胞移植) およびアーム B: アレムツズマブ、クラドリビンまたはオクレリズマブ。 将来の資金調達に応じて、事前に計画された 3 年間のフォローアップ延長期間が実行されます。
この研究の目的は、RRMS における新しい治療介入の有効性と副作用を評価することです。 HSCT、したがって、臨床診療における HSCT の価値。 最近発表された患者シリーズのデータは、HSCT が現在登録されている RRMS 免疫調節治療よりも有意に高い治療効果をもたらす可能性があることを示しています。 この研究では、HSCT とアレムツズマブ、クラドリビン、またはオクレリズマブの相対的な役割を決定します。
調査の概要
詳細な説明
これは、シクロホスファミドとATGによる低強度の非切除的コンディショニングレジメンを使用した自家HSCTと、現在推定されている最良の利用可能な免疫調節薬（アレムツズマブ、クラドリビンまたはオクレリズマブ）による治療を使用した自家HSCTの無作為化研究です。進行中の免疫調節性MS治療。
重大な疾患活動性とは、臨床的に報告された 1 つ以上の多発性硬化症 (MS) の再発、および 1 つ以上の T1 Gd 増強病変、または 3 つ以上の新規または拡大 T2 病変が磁気共鳴画像法 (MRI ）標準的な国家ガイドラインによる免疫調節薬で治療されている間、昨年にわたって。 MSの免疫調節治療は3ヶ月以上後に完全な効果に達する可能性があるため、再発は免疫調節治療の開始後3ヶ月以上に発生している必要があります。
RRMS に対する登録済みの免疫調節療法の治療効果に関する知識と、欧州医薬品庁 (EMA) によって RRMS に対して承認された治療の数の両方が急速に増加しています。 したがって、研究期間中に、新しいコンパレータの使用を支持する他のMS免疫調節治療に関する新しい補足情報が表示される場合があります（コンパレータの交換または補足）。 これは、研究期間および計画された延長期間中に該当する場合、PMC によって評価されます。
HSCT によって得られた治療効果が、ランダム化された治療試験で現在最も有効な標準的な免疫調節治療よりも優れている場合、HSCT はかなりの割合の RRMS 患者に対する標準治療の推奨事項の一部として承認される可能性があります。 MS における標準的な免疫調節治療と比較した自家 HSCT の臨床転帰を評価するための統計的検出力に関するランダム化研究は、まだ発表されていません。 スウェーデンを除いて、HSCT は現在、ヨーロッパの公衆衛生サービスの標準的な MS 治療の一部として登録されていません。 この試験の HSCT レジメンは、スウェーデン、ノルウェー、デンマークの同様の患者集団で使用されているレジメンと同一です。
アレムツズマブ、クラドリビン、またはオクレリズマブが主要な比較対象として選択されました。これは、これらが最も好ましい治療効果を持つ RRMS の治療に対して現在 EMA によって承認されている免疫調節薬であるためです。 RRMSにおける免疫調節治療効果のメタアナリシスでは、これらの薬剤は年間再発率を最も顕著に低下させ、3ヶ月で障害の進行が確認されました。
この研究では、健康経済評価が含まれます。 したがって、提案された研究は、RRMS治療におけるHSCTの役割に関する将来の公式決定の強力な基礎を提供するはずです.
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Amsterdam、オランダ
- VUMC
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Gothenburg、スウェーデン
- Sahlgrenska University Hospital
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Uppsala、スウェーデン
- Akademiska Sjukhuset
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Copenhagen、デンマーク
- Rigshospitalet
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Bergen、ノルウェー
- Haukeland University Hospital
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Oslo、ノルウェー
- Akershus University Hospital
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Tromsø、ノルウェー
- University Hospital of North Norway
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Trondheim、ノルウェー
- St. Olav's University Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢 18 歳以上 50 歳以下、男女とも
- 出産の可能性* (WOCBP) のある女性および WOCBP と性的関係にある男性は、ICH M3 (R2) に従って非常に効果的な避妊方法を使用する準備ができていなければならず、その結果、避妊の失敗率は年間 1% 未満と低くなります。一貫して正しく使用されています。
- 臨床的に明確な MS1 の修正されたマクドナルド基準を使用した RRMS の診断
- 0～5.5のEDSSスコア
-標準的な疾患修飾療法（インターフェロンベータ、酢酸グラチラマー、フマル酸ジメチル、テリフルノミド、フィンゴリモド、ナタリズマブ）による治療にもかかわらず、昨年の重要な炎症性疾患活動
a.有意な炎症性疾患活動性は、以下によって定義されます： i. 1つまたは複数の臨床的に報告された多発性硬化症（MS）の再発、 ii. および 1 つ以上の T1 Gd 増強病変、 iii. または、磁気共鳴画像法 (MRI) で 3 つ以上の新しいまたは拡大している T2 病変 再発は、神経科医によって処方された静脈内または経口の高用量コルチコステロイドで治療されている必要があり、発症から 3 か月以上経過している必要があります。 MS 免疫調節治療は 3 か月以上後に完全な効果に達する可能性があるため、免疫調節治療 2。
- 患者は、ノルウェー、デンマーク、スウェーデン、またはおそらく他のヨーロッパ諸国の神経科から割り当てられた研究施設に紹介されたRRMS患者です。
- ICH GCP および国/地域の規制に従って、署名されたインフォームド コンセントと、治療およびフォローアップ期間に計画された治療スキームおよび手順に関する予想される患者の協力を取得し、文書化する必要があります。
除外基準:
- -既知の過敏症またはその他の既知の重篤な副作用 高用量グルココルチコステロイドなどの併用薬を含む、いずれかの治験薬
- -研究者の意見では、患者が積極的な化学療法または高用量のグルココルチコステロイドに耐える能力を危険にさらす可能性のある病気または以前の治療
- -Tbc、CMV、EBV、HSV、VZV、肝炎ウイルス、トキソプラズマ症、HIVまたは梅毒感染症、ならびにB型肝炎表面抗原陽性および/またはC型肝炎PCR陽性を含む進行中の感染 来院1で確認
- -水痘の病歴がない、または水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）に対するワクチン接種を受けていない患者。ただし、VZVに対する抗体検査が行われていない場合。 VZV陰性患者は、含める前に少なくとも6週間VZVに対するワクチン接種を受けた場合にのみ含めることができます。
- -治療効果または治療群の潜在的な毒性/副作用に影響を与える可能性のある長期的な影響を伴う現在または以前の治療。 これには、リツキシマブ、ミトキサントロン、アレムツズマブ、クラドリビン、およびオクレリズマブによる以前の治療が含まれますが、これらに限定されません
- 免疫不全患者、または現在免疫抑制療法または骨髄抑制療法を受けている患者
- -研究治療開始前の1か月以内のグルココルチコイドまたはACTHによる治療
- -研究に含める前の1か月以内にMSの再発を経験した
- 以前または現在の大うつ病
- -以前または現在の精神疾患、精神障害または認知機能障害が、インフォームドコンセントを行うか、このプロトコルの治療およびフォローアップ段階を順守する患者の能力に影響を与える。
- 以前または現在のアルコールまたは薬物依存症
- 心不全、心筋症、重大な不整脈、不安定または進行した虚血性心疾患 (NYHA III または IV)
- 重度の高血圧: BP > 180/110
- -活動性の悪性腫瘍、または限局性基底細胞を除く悪性腫瘍の既往、扁平上皮がんまたは子宮頸部の上皮内がん。
- -既知の未治療または未制御の甲状腺疾患
- 治療の副作用としての不可逆的な不妊症のリスクを進んで受け入れない、または理解できない
- WBC < 1.5 x 109/L 記録された進行中の投薬による可逆的効果が原因でない場合。 WBC < 1.5 x 109/L が記録された進行中の投薬の可逆効果によって引き起こされる場合、研究治療の開始前に WBC 数が > 1.5 x 109/L でなければなりません。
- 血小板（血小板）数 < 100 x 109/L
- ALAT および/または ASAT が正常基準上限 (UNL) の 2 倍を超える
- 血清クレアチニン > 200 µmol/L
- 血清ビリルビン > ULN
- 中等度または重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスが60ml/分未満）
- 患者が安全に MRI 検査を受ける能力を妨げる金属物体が体内に埋め込まれている
- 原発性進行性MSの診断
- 二次進行型MSの診断
- -過去2か月以内のナタリズマブとフィンゴリモドによる治療、および先月以内のジメチルフムラトによる治療（ウォッシュアウトは、セクション5.1で指定されているように実行する必要があります） 治験薬の開始前。
- -セクション5.1で指定されているように、体から除去されない限り、過去2年間のテリフルノミド（Aubagio®）の使用（コレスチラミンまたは活性粉末活性炭による体からの除去後の血漿濃度<0.02 mcg / ml） 治験薬の開始前。
- シャルコー・マリー・トゥース病や脊髄小脳失調症などの遺伝性神経疾患
- 患者の安全とコンプライアンス、または障害の評価に影響を与える可能性のある疾患
- ウサギに対する過敏反応の病歴
- -妊娠中、授乳中、またはこの研究の期間内に妊娠する予定の女性
- -現在、別の治験機器または薬物研究に登録されているか、別の治験機器または薬物研究を終了してから30日未満、または他の治験治療を受けています。 純粋な観察試験に参加している患者は除外されません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：HSCT（シクロホスファミドおよびATG）
1 日目: シクロホスファミド 2.0 g/m2 体表面積 5 ～ 10 日目: 顆粒球コロニー刺激因子 (フィルグラスチム) 5 mcg/kg 体重/日 sc. 11 日目およびアフェレーシス中止まで：顆粒球コロニー刺激因子（フィルグラスチム）5 mcg/kg 体重 x 2 sc/日。 HSCT -5 日目から -2 日目: シクロホスファミド 50 mg/kg/日。 HSCT -5 日目から -1 日目: 抗胸腺細胞グロブリン (ATG-ウサギ、サイモグロブリン®) 0.5 mg/kg 体重を -5 日目に静脈内投与、ATG-ウサギ 1.0 mg/kg を -4 日目、および 1.5 日目に静脈内投与mg ATG-ウサギ/kgを、-3、-2、および-1日目に10時間かけて静脈内投与する。 HSCT 0 日目: 最低 3.0 x 106 個の CD34+ 細胞/kg 体重の再注入。 |
造血幹細胞移植
他の名前：
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アクティブコンパレータ：アレムツズマブ、クラドリビンまたはオクレリズマブ
-治験薬のラベルの後に投与されたアレムツズマブ、クラドリビンまたはオクレリズマブ。
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アレムツズマブ（レムトラダ）
他の名前：
クラドリビン（マベンクラッド）
他の名前：
オクレリズマブ（オクレバス）
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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疾患活動性の証拠がない患者の割合（NEDA、プロトコルごとに定義）。
時間枠：2 年間 (96 週間) の期間と 5 年間 (240 週間) の延長を予定
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プロトコルで定義された疾患活動性イベントは、以下の少なくとも 1 つの発生です。
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2 年間 (96 週間) の期間と 5 年間 (240 週間) の延長を予定
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ネダ-4
時間枠：2年（96週間）
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プロトコールで定義された疾患活動性イベント (セクション 2.2 で定義) に加え、萎縮 (0.4 % の閾値を超える毎年の萎縮を測定) に従って、萎縮 (NEDA 4) を含む疾患活動性の証拠がない患者の割合
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2年（96週間）
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事前に計画された試験の延長:
時間枠：5 年 (240 週間) の期間。
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NEDA 4の患者の割合
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5 年 (240 週間) の期間。
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最初のプロトコル定義の疾患活動性イベントまでの時間
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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新しい再発、EDSS進行、MRI活動または脳萎縮として測定される、新しい疾患活動の最初の兆候までの時間
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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ベースライン（訪問4.1）から96週および240週への拡張障害ステータススケール（EDSS）の変化
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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EDSS は、MS の参加者の障害を定量化する、0.5 ポイント単位の序数尺度です。
7 つの機能システム (視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸/膀胱、大脳) と歩行を評価します。
EDSS の合計スコアは 0 (正常な神経学的検査) から 10 (MS による死亡) までの範囲であり、スコアが高いほど神経学的機能が悪いことを示します。
変化は、指定された時点での EDSS スコアから再治療のベースライン (再治療開始日の前の年間通院) 値を差し引くことによって計算されました。
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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96 週の時点で、ベースラインと比較して、プロトコルで定義された障害改善の確認 (CDI) 、安定した EDSS の確認、または障害の進行の確認 (CDP) が確認された患者の割合
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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EDSS で測定した障害の進行。
EDSS は、MS の参加者の障害を定量化する、0.5 ポイント単位の序数尺度です。
7 つの機能システム (視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸/膀胱、大脳) と歩行を評価します。
EDSS の合計スコアは 0 (正常な神経学的検査) から 10 (MS による死亡) までの範囲であり、スコアが高いほど神経学的機能が悪いことを示します。
変化は、指定された時点での EDSS スコアから再治療のベースライン (再治療開始日の前の年間通院) 値を差し引くことによって計算されました。
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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96 週間のプロトコルで定義された再発の年率
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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到着
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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最初のプロトコル定義の再発の発症までの時間
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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最初の再発までの時間
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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ベースラインから96週（および240週）までのMRI T2強調高強度病変体積の変化
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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T2 強調高強度病変体積の変化
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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ベースラインから96週（および240週）までのMRI T1強調低信号病変体積の変化
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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MRI T1 強調低信号病変体積の変化
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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ベースラインから96週（および240週）までの脳容積の変化
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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脳容積の変化
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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新しい MRI T2 病変の検出までの時間
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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新しい MRI T2 病変までの時間
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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MRI T1 強調 Gd 増強病変の総数
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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Gd病変の数
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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T1 Gd増強病変のない患者の割合
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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T1 Gd増強病変のない患者の割合
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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ベースラインから96週（および240週）までの9ホールペグテスト（9-HPT）スコアの変化
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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9HPT は、上肢機能の簡潔で標準化された定量的検査です。
参加者は 9 本のペグを手に取り、それらを 9 つの空の穴を含むブロックに入れ、穴に入ったら、一度に 1 つずつできるだけ早く再び取り外します。
タスクを完了するまでの合計時間が記録されます。
利き手での 2 回連続の試行の直後に、非利き手での 2 回の連続試行が続きます。
各ハンドの 2 回の試行が平均化されます
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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Timed 25 Foot Walk (T25FW) スコアのベースラインから 48、96 (および 240) 週までの変化
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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T25FW は、25 フィート以上の時限歩行に基づく定量的な可動性と脚機能のパフォーマンス テストです。
参加者は、明確にマークされた 25 フィートのコースの一方の端に向かい、25 フィートをできるだけ速く安全に歩くように指示されます。
時間は開始の指示の開始から計算され、参加者が 25 フィートのマークに到達したときに終了します。
タスクは、患者が同じ距離を歩いて戻ることによって、すぐに再び管理されます。
T25FW のスコアは、完了した 2 回の試行の平均です。
パーセンテージの 95% CI は正規近似に基づいています。
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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ベースラインから 96 週目 (および 240 週目) までの The Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS) スコアの変化
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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BICAMS は、3 つのコンポーネントで構成される複合認知評価ツールです: Symbol Digit Modalities Test (SDMT)、California Verbal Learning Test-II (CVLT-II)、Brief visuospatial memory test-Revised (BVMT-R)
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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EuroQoL Health Related Quality of Life - 5 次元 - 5 レベル (EQ-5D 5L) スコアに基づく、患者が報告した生活の質の差
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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EQ-5D 5L は 5 項目のアンケート (評価 - 可動性、セルフケア、通常の活動、痛み/不快感、不安/うつ病) であり、ビジュアル アナログ スケール (VAS) により、健康経済を可能にする質調整生存年数 (QALY) の計算が可能になります。実行される分析。
評価された各次元には、問題なし、わずかな問題、中程度の問題、深刻な問題、および極端な問題から選択できる 5 つの応答尺度があります。
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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全生存率
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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サバイバル
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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有害事象の発生率と性質
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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有害事象の発生率と性質
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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疲労重症度尺度 (FSS)
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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FSS アンケートには、疲労症状の重症度を評価する 9 つのステートメントが含まれています。
低い値 (例: 1)。高い値 (例: 7) であるのに対し、ステートメントに強く同意しないことを示します。強い同意を示します。
合計スコアが 36 以上の場合、疲労の存在が示唆されます。
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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多発性硬化症影響尺度 (MSIS) の変化 - 29
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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多発性硬化症影響尺度-29 (MSIS-29) は、29 の質問で構成される検証済みの MS 固有のアンケートであり、そのうち 20 は身体的影響の要素に対処し、9 は心理的影響を評価しました。
組み合わせたスコアを生成することも、両方のコンポーネントを別々に報告することもできます。
MSIS-29 の心理的健康評価部分は、被験者が MS の日常生活への影響を 1 = 影響なしから 5 = 極度の影響まで評価する 9 つの質問で構成されていました。
合計心理スコアは、次の式を使用して計算されました: 9 つの質問のスコアの合計 - 9/0.36。
合計スコアの範囲は 0 ～ 100 で、合計スコアが低いほど心理的な影響が少ないことを示し、合計スコアが高いほど被験者の機能に対する心理的な影響が大きいことを示します。
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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再発の重症度（再発後の残存障害（EDSS））
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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EDSS は、MS の参加者の障害を定量化する、0.5 ポイント単位の序数尺度です。
7 つの機能システム (視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸/膀胱、大脳) と歩行を評価します。
EDSS の合計スコアは 0 (正常な神経学的検査) から 10 (MS による死亡) までの範囲であり、スコアが高いほど神経学的機能が悪いことを示します。
変化は、指定された時点での EDSS スコアから再治療のベースライン (再治療開始日の前の年間通院) 値を差し引くことによって計算されました。
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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重篤な有害事象の頻度
時間枠：2年（96週）、5年（240週）延長予定
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重篤な有害事象の頻度
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2年（96週）、5年（240週）延長予定
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Lars Bø, MD, Phd、Haukeland University Hospital
- スタディチェア：Anne Kristine Lehmann, MD, PhD、Haukeland University Hospital
- スタディチェア：Astrid Kittang, MD, PhD、Haukeland University Hospital
- スタディチェア：Einar Kristoffersen, MD, PhD、Haukeland University Hospital
- スタディチェア：Øivind Torkildsen, MD, PhD、Haukeland University Hospital
- 主任研究者：Trygve Holmøy, MD, PhD、University Hospital, Akershus
- 主任研究者：Margitta Kampman, MD, PhD、Tromsø University Hospital
- 主任研究者：Kathrine K Liane, MD、St. Olavs Hospital
- 主任研究者：Joachim Burman, MD, PhD、Akademiska sjukhuset, Uppsala
- 主任研究者：Morten Blinkenberg, MD, PhD、Rigshospitalet, Denmark
- 主任研究者：Jan Lycke, MD, PhD、Sahlgrenska University Hospital
出版物と役立つリンク
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2017-001362-25
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
- CSR
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。