肉腫（ステレオサルク）におけるオリゴメタスターゼの定位体照射 (Stereosarc)
少数転移肉腫患者におけるアテゾリズマブと高線量放射線（SBRT）を併用した免疫調節と SBRT 単独の無作為化第 II 相 2 群試験
軟部肉腫 (STS) 患者の最大 50% が、疾患の過程で転移を発症します。 細胞毒性療法は、この状況では標準的な治療法ですが、初回治療で平均 25%、その後の治療で 10% 以下の腫瘍奏効率が得られます。 また、公差の問題で路線数やコース数も制限されています。 試験では、ポリ/オリゴ転移が不明瞭に含まれており、化学療法に抵抗性の残存オリゴ転移を有する患者の約 20% で地固め切除が使用されることが示唆されています。 オリゴ転移は、完全に存在しない状態から広範囲に転移する状態までの疾患段階を表し、限られた数の転移部位が根絶されれば治癒する可能性があります。 肉腫からのオリゴ転移を有する患者を治療するための切除戦略は、生存期間の延長をもたらし、定位放射線治療 (SBRT) は優れた耐性と関連しています。 選択された転移例では手術が提供される場合があります。 代わりに、ますます、SBRT は治療部位 (≥ 80%) で高い制御率をもたらします。 いわゆる肉腫の放射線抵抗性は、SBRT で達成された高精度により可能になったフラクションあたりの高線量によって克服されます。 SBRT は、腫瘍量が転移の数とサイズで制限されたままであるという条件で、受け入れられている治療戦略です。 全身治療は SBRT と組み合わせることができます。 SBRT はアブスコパル効果を生む可能性があり、照射領域外の腫瘍でも腫瘍の縮小が見られる場合があります。 SBRT は、特定の条件で全身の抗腫瘍免疫応答を生成し、従来の低線量照射と比較して放射線誘発腫瘍細胞死を強化します。 アブスコパル効果は、いくつかの腫瘍モデルで SBRT/免疫療法により潜在的に認められています。 肉腫は、転移性が高いことから、特権的な標的腫瘍です。
腫瘍の免疫微小環境を前免疫の状況に向けてゆがめるいくつかの強力な免疫調節剤が、単独で、または化学療法または標的療法と組み合わせて、STS で調査されています。 PD-1 受容体は腫瘍微小環境内に存在し、浸潤する細胞傷害性 T リンパ球の活性を制限し、効果的な免疫応答をブロックします。 PD-1 の作用は、そのリガンドに結合することによって引き起こされます。 PD-1 は、制御性 T 細胞の免疫抑制機能を刺激することができます。 さらに、PD-1 の遮断は、抗腫瘍免疫応答を刺激する可能性があります。 いくつかの肉腫で許容範囲内の有意な反応が得られています。 予備的な臨床経験は、免疫療法が難治性平滑筋肉腫に効果的である可能性があることを示唆しています。 PD-1/PD-L1/2 軸を標的とするいくつかの薬剤は、単剤として、またはイピリムマブ、キナーゼ阻害剤、または STS サブタイプの化学療法と組み合わせて進行中です。 放射線療法と免疫療法の併用は、転移性 STS における腫瘍抗原の放出を増加させる手段として含まれています。 免疫調節SBRTは、放射線が腫瘍の細胞毒性を誘発し、アブスコパル効果を誘発する可能性があることを考えると、特に魅力的な戦略です。 第 II 相放射線試験では、腫瘍特異的免疫応答と相関する STS におけるアポトーシス、腫瘍内樹状細胞および腫瘍内 T 細胞の蓄積の増加が示されました。
ここでは、少数転移性 STS 患者における SBRT/免疫療法の組み合わせによる無増悪生存期間 (PFS) を延長する無作為化第 II 相試験を提案します。
SBRT は忍容性が高く、重度の毒性はほとんどありません (急性および後期のグレード 3 毒性は 5% 未満)。 これは、数回の治療分数で外来で行われます。 照射と免疫調節剤との関連は相乗的であり、良好な耐性プロファイルを示しているようです。 免疫調節剤は、細胞毒性剤よりも好ましい毒性プロファイルを持ち、全体の急性毒性は約 65% です。 免疫療法は、PD-L1 に選択的に結合し、PD-1 との相互作用を競合的にブロックします。
T細胞を標的とする抗PD-1抗体と比較して、免疫療法は腫瘍細胞を標的とするため、PD-L1の遮断がPD-L2を離れるため、自己免疫関連の安全性の問題のリスクが低いなど、副作用が少ない可能性があります。 - 末梢自己寛容を促進するための無傷の PD-1 経路。
定位放射線照射は、グレード 3 以上の毒性率が 5% 未満の優れた耐性と関連しています。
定位放射線照射と免疫療法の関連による毒性の予備データは、免疫療法に関連した累積毒性を示さない。 ただし、それらの発生率と特性は、定位照射のみで観察されたものと変わりません。 さらに、頭蓋内転移は肉腫では例外的です。
頭蓋外定位放射線照射の関連の毒性も増加していないようです。
調査の概要
詳細な説明
非盲検、第 II 相、前向き、多中心、無作為化試験 2:1、2 群試験で、免疫療法に関連する定位放射線療法治療と定位放射線療法治療のみの有効性を評価するように設計されています。
主な目的 主な目的は、少数転移肉腫患者における免疫調節定位放射線照射の 6 か月時点での無増悪生存率 (PFS) の有効性を評価することです。
副次的な目的
- 免疫応答基準によるPFS。
- 放射線療法後の PFS/前の治療ライン中の PFS 比
- 客観的回答率。
- 治療ラインおよび組織学別の 6 か月時点での無増悪生存率 (PFS)。
- 治療の毒性の評価。
- 全生存。
- 放射線療法と免疫療法の併用、または放射線療法のみによる治療を受けた患者の生活の質の評価。
- 治療費の評価。
- 包含時のPET-CTの割合
- 相関研究: 臨床エンドポイントに対するバイオマーカーの影響。
- SBRT による STS 治療の数学モデルの開発 + オリゴ転移とポリ転移の進化を予測する免疫療法
この研究で使用される治療は、アテゾリズマブ併用高線量放射線（SBRT）またはアテゾリズマブ単独 実験群で無作為化されたアテゾリズマブ1200 mgを、進行まで4か月間、SBRT、Q3W（6サイクル）と組み合わせて受け取ります/完了。 アテゾリズマブはスポンサー（Centre Antoine Lacassagne）から提供されます。
化学療法は、進行、許容できない毒性、または研究治療を受けるための患者の同意の撤回の場合に中止されます。
放射線治療 SBRT は、さまざまな機器 (CyberKnife、Truebeam など) を使用して実行できます。 適切な腫瘍追跡と患者のセットアップ/再配置、およびオンライン IGRT (画像誘導放射線療法) を各フラクションで実行する必要があります。 SBRT で有利なリスク利益比を維持するために、最大累積腫瘍直径は 6 cm です。 2 種類の分画が提案されており、腫瘍の大きさと、危険にさらされている敏感な臓器への腫瘍の近さを考慮しています。 有利なケースでは 3 つの分割が提案され、よりデリケートなケースでは 5 つの分割が提案されます。 分数は、連続した日に実行できます。 場合によっては隔日でのお届けとなります。全体の SBRT 期間は 3 週間を超えてはなりません。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Colin DEBAIGT, PhD
- 電話番号：0033 4 92 03 17 78
- メール：DRCI-Promotion@nice.unicancer.fr
研究場所
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Bordeaux、フランス
- 募集
- Institut Bergonie
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コンタクト：
- Pauline GILLON, MD
- メール：p.gillon@bordeaux.unicancer.fr
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Caen、フランス
- まだ募集していません
- Centre François Baclesse
-
コンタクト：
- Juliette THARIAT, MD
-
Dijon、フランス
- まだ募集していません
- Centre Georges François Leclerc
-
コンタクト：
- David THIBOUW, MD
-
Lille、フランス
- まだ募集していません
- Centre Oscar Lambret
-
コンタクト：
- Abel CORDOBA LARGO, MD
- 電話番号：03.20.29.59.59
- メール：a-cordoba@o-lambret.fr
-
Lyon、フランス
- まだ募集していません
- Centre Léon Bérard
-
コンタクト：
- Marie Pierre SUNYACH, MD
-
Marseille、フランス
- まだ募集していません
- Institut Paoli Calmettes
-
コンタクト：
- Morgane GUENOLE, MD
- メール：guenolem@ipc.unicancer.fr
-
Marseille、フランス
- 積極的、募集していない
- AP-HM CHU La Timone
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Montpellier、フランス
- 募集
- Institut de Cancérologie de Montpellier
-
コンタクト：
-
Nice、フランス
- 募集
- Centre Antoine Lacassagne
-
コンタクト：
- Esma SAADA-BOUZID, MD
-
Paris、フランス
- まだ募集していません
- APHP La Pitié
-
コンタクト：
- Aurore VOZY, MD
- メール：aurore.vozy@aphp.fr
-
Poitiers、フランス
- 積極的、募集していない
- CHU De Poitiers
-
Rennes、フランス
- まだ募集していません
- Centre Eugene Marquis
-
コンタクト：
- Mohamed BENCHALAL, MD
-
Rouen、フランス
- まだ募集していません
- Centre Henri Becquerel
-
コンタクト：
- Ovidiu VERESEZAN, MD
-
Strasbourg、フランス
- 募集
- Institut de cancérologie Strasbourg Europe
-
コンタクト：
- Clara LEFEVRE
- メール：c.lefevre@icans.eu
-
Toulouse、フランス
- まだ募集していません
- Institut Claudius Regaud
-
コンタクト：
- Anne DUCASSOU, MD
-
Vandœuvre-lès-Nancy、フランス
- まだ募集していません
- Institut de Cancérologie de Lorraine
-
コンタクト：
- Maria JOLNEROVSKI, MD
-
Villejuif、フランス
- まだ募集していません
- Institut Gustave Roussy
-
コンタクト：
- Cécile LE PECHOUX, MD
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
• STS（子宮/子宮外平滑筋肉腫、脂肪肉腫、未分化肉腫）、全グレード
- -RECIST 1.1基準による進行性疾患、
- 転移性疾患（胸部および腹部骨盤CTによる肉眼的同時転移が1～5個、最大累積直径10cm）;あらゆる解剖学的部位
- 最初または 2 番目の転移行
- -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること。
- -ECOGパフォーマンススケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っています。
- RECIST 1.1 で測定可能な、サイズが 5 cm 未満の病変が少なくとも 1 つある。
- 適切な臓器機能を示す: 絶対好中球数 (ANC) ≥1,500 /mcL;血小板≧100,000 / mcL;ヘモグロビン≧9g/dLまたは≧5.6mmol/L; -血清クレアチニン≤1.5 X正常上限（ULN）または測定または計算されたクレアチニンクリアランス（クレアチニンまたはCrClの代わりにGFRを使用することもできます）クレアチニンレベル> 1.5 X施設ULNの被験者の≥50 mL / min; -血清総ビリルビン≤1.5 X ULNまたは総ビリルビンレベル> 1.5 ULNの被験者の直接ビリルビン≤ULN; -AST（SGOT）およびALT（SGPT）≤2.5 X ULNまたは≤5 X ULN 肝転移のある被験者。 すべてのスクリーニングラボは、治療開始から 15 日以内に実施する必要があります。
- 出産の可能性のある女性被験者は、試験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。 出産の可能性のある女性被験者は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌である必要があります。または、治験薬の最終投与から120日後まで、治験の過程で異性愛活動を控える必要があります。 出産の可能性のある対象は、外科的に不妊手術を受けていないか、または月経が1年以上ない人です。 男性被験者は、試験療法の初回投与から開始し、試験療法の最終投与の120日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
- 外科的アブレーション（または熱アブレーション法などの他のアブレーション法）は、SBRT の前に、必要に応じて無作為化の少なくとも 4 週間前に、少なくとも 1 つの病変を SBRT で治療する必要があるという条件で、引き続き可能です。
- SBRT の前に採取した FFPE 腫瘍組織は、免疫組織化学に利用できます (オプション)
- 利用可能なパラフィン包埋サンプルのアーカイブ転移性生検ブロック (またはスライド)。 アーカイブ資料が利用できない場合は、可能であれば新鮮な生検を実施する必要があります。
- -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できること。
- 健康保険制度に加入しています。
除外基準:
- -現在、治験薬の研究に参加しているか、参加したことがある、または無作為化前の4週間以内に治験デバイスを使用しています。
- -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内。
- -無作為化前の4週間以内に以前のモノクローナル抗体を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースラインで）。
- -無作為化前の4週間以内に以前の化学療法または標的小分子療法を受けたことがある、または回復していない人（つまり、 -グレード1以下またはベースラインで）以前に投与された薬剤による有害事象から（グレード2以下の神経障害を有する被験者はこの基準の例外であり、研究に適格である可能性があります）。 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
- -無作為化前の4週間以内に、腫瘍部位への以前の根治的放射線療法を受けたことがある
- -ランダム化前の4週間以内に以前のアブレーション治療を受けたことがある（高周波、手術）
- 脊髄から 5 mm 以内に腫瘍がある (免疫療法開始後の再燃のまれな報告例のため)
- -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部癌が含まれます。
- -過去3か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患があるか、臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴が記録されているか、全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群があります。 白斑または小児喘息/アトピーが解消された被験者は、この規則の例外となります。 気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする被験者は、研究から除外されません。 ホルモン補充またはシェーグレン症候群で安定している甲状腺機能低下症の被験者は、研究から除外されません。
- -症候性間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠があります。
- -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
- -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
- -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
- -妊娠中または授乳中、または試験の予測期間内に妊娠を期待している、事前スクリーニングまたはスクリーニングの訪問から開始して、試験治療の最後の投与の120日後まで。
- -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（イピリムマブまたはT 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤）。
- ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴があります。
- 既知の活動性 B 型肝炎がある (例: HBsAg 反応性) または C 型肝炎 (例: HCV RNA［定性的］が検出されます）。
- -試験治療の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。
- 過去 3 か月以内に大手術または大規模な輸血 (3 個以上の濃縮細胞) を受けたことがある。
- -IL-2、インターフェロン、またはその他の非研究免疫療法レジメンを受けています。細胞毒性化学療法;免疫抑制剤;その他の治験療法;または全身性コルチコステロイドの慢性使用（癌または非癌関連疾患の管理に使用される）
- 未成年の患者
- 同意を表明できない患者
- 条項 L1121-5 - 8 で定義されている脆弱な人物:
- 妊娠中の女性、陣痛中または授乳中の女性、司法または行政の決定によって自由を奪われた人、第 L. 3212-1 条および L. 3213-1 条の効力により同意なしに入院した人、および第L.1121-8条の規定
- 研究以外の理由で社会施設または医療施設に入院した人
- 法的な保護命令を受けている、または本人の同意が得られない成人
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：あ
SBRT + アテゾリズマブ
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1200mg IV を 3 週間ごとに 4 か月間
腫瘍の大きさに応じて3～5分割
他の名前：
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アクティブコンパレータ：B
SBRT
|
腫瘍の大きさに応じて3～5分割
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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有効性、無増悪生存期間 (PFS) 率の観点から 6 か月
時間枠：6ヵ月
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無増悪生存率 (PFS)
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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免疫応答基準によるPFS。
時間枠：5年
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無作為化無作為化日から進行日または死亡日または最後のニュースの日までの時間として定義される免疫応答基準によるPFS。
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5年
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放射線療法後の PFS/前の治療ライン中の PFS 比
時間枠：5年
|
放射線療法後の PFS/前の治療ライン中の PFS 比
|
5年
|
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客観的回答率。
時間枠：5年
|
RECIST基準バージョン1.1に従って定義された客観的奏効率
|
5年
|
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治療ラインおよび組織学別の 6 か月時点での無増悪生存率 (PFS)。
時間枠：6ヵ月
|
主要評価項目で定義された、治療ライン別および組織学別の 6 か月時点での無増悪生存率 (PFS)
|
6ヵ月
|
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治療の毒性の評価
時間枠：6ヵ月
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毒性は、National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) バージョン 4.0 に従って等級付けされます。
グレード3以上の毒性の割合が評価されます。
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6ヵ月
|
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全生存
時間枠：5年
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全生存率は、無作為化無作為化日から死亡日までの時間、またはフォローアップの終了時にまだ生存している人の最後のニュースの日付と定義されます。
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5年
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放射線療法と免疫療法の併用または放射線療法のみによる治療を受けた患者の生活の質の評価
時間枠：2年
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生活の質は、標準的な生活の質のアンケート EORTC QLQc30 を使用して測定されます
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2年
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治療費の評価
時間枠：4ヶ月
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治療費は、入院日数に基づいて計算されます
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4ヶ月
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包含時のPET-CTの割合
時間枠：ベースライン
|
包含時に実行された PET-CT スキャンの割合
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ベースライン
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PFSに対するバイオマーカーの影響。
時間枠：ベースライン、6 か月、5 年以内の再発時
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バイオマーカー（腫瘍および微小環境における PD1/PDL1 免疫染色、CRP、アルブミン、ベースラインでの好中球/リンパ球、およびベースラインでの ctDNA、6 か月および再発）の pfs への影響
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ベースライン、6 か月、5 年以内の再発時
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応答率に対するバイオマーカーの影響。
時間枠：ベースライン、6 か月、5 年以内の再発時
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バイオマーカー (腫瘍および微小環境における PD1/PDL1 免疫染色、CRP、アルブミン、ベースラインでの好中球/リンパ球、ベースラインでの ctDNA、6 か月および再発) の応答率への影響
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ベースライン、6 か月、5 年以内の再発時
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SBRT による STS 治療の数学モデルの開発 + オリゴ転移とポリ転移の進化を予測する免疫療法
時間枠：5年
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予測モデルの検証
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5年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Juliette THARIAT, MD、Centre Hospitalier Universitaire de Caen
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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