Irradiation corporelle stéréotaxique de l'oligométastase dans le sarcome (stéréosarc) (Stereosarc)
Étude randomisée de phase II à 2 bras sur l'immunomodulation avec l'atezolizumab en association avec une radiothérapie à haute dose (SBRT) par rapport à la SBRT seule chez des patients atteints de sarcomes oligométastatiques
Jusqu'à 50 % des patients atteints de sarcome des tissus mous (STS) développeront des métastases au cours de leur maladie. La thérapie cytotoxique est un traitement standard dans ce contexte, mais donne des taux moyens de réponse tumorale de 25 % en première ligne et ≤ 10 % aux lignes ultérieures. Il est aussi limité dans le nombre de lignes et de parcours par des problèmes de tolérance. Les essais incluent indistinctement les poly/oligométastases et suggèrent que l'ablation de consolidation est utilisée chez environ 20 % des patients présentant des oligométastases résiduelles réfractaires à la chimiothérapie. Les oligométastases représentent un stade de la maladie entre complètement absent et largement métastatique, et qui pourrait être guéri si le nombre limité de sites métastatiques est éradiqué. Les stratégies ablatives pour traiter les patients atteints d'oligométastases de sarcomes donnent des temps de survie prolongés et la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) est associée à une excellente tolérance. La chirurgie peut être proposée dans certains cas métastatiques. Alternativement et de plus en plus, la SBRT donne des taux de contrôle élevés sur les sites traités (≥ 80%). La soi-disant radiorésistance des sarcomes est surmontée par les fortes doses par fraction rendues possibles grâce à la haute précision obtenue avec la SBRT. La SBRT est une stratégie de traitement acceptée à condition que la charge tumorale reste limitée dans le nombre et la taille des métastases. Le traitement systémique peut être associé à la SBRT. La SBRT peut produire des effets abscopaux où les tumeurs en dehors de la zone d'irradiation présentent également un rétrécissement tumoral dans certains cas. La SBRT produit une réponse immunitaire antitumorale systémique dans certaines conditions et améliore la mort des cellules tumorales induite par les rayonnements par rapport à une irradiation conventionnelle à faible dose. Les effets abscopaux ont été potentialisés avec la SBRT/immunothérapie dans plusieurs modèles de tumeurs. Les sarcomes sont une cible tumorale privilégiée compte tenu de leur forte propension métastatique.
Plusieurs immunomodulateurs puissants qui orientent le microenvironnement immunitaire tumoral vers un contexte de pro-immunité sont à l'étude dans le STS, seuls ou en combinaison avec une chimiothérapie ou une thérapie ciblée. Le récepteur PD-1 est présent dans le microenvironnement tumoral et limite l'activité des lymphocytes T cytotoxiques infiltrants, bloquant ainsi les réponses immunitaires efficaces. L'action de PD-1 est déclenchée lors de la liaison à ses ligands. PD-1 peut stimuler la fonction immunosuppressive des lymphocytes T régulateurs. De plus, le blocage de PD-1 peut stimuler les réponses immunitaires anti-tumorales. Des réponses significatives ont été obtenues dans plusieurs sarcomes avec une tolérance acceptable. L'expérience clinique préliminaire suggère que l'immunothérapie peut être efficace dans les léiomyosarcomes réfractaires. Plusieurs médicaments ciblant l'axe PD-1/PD-L1/2 sont en cours soit en tant qu'agents uniques, soit en association avec l'ipilimumab, des inhibiteurs de kinases ou une chimiothérapie dans les sous-types STS. La combinaison de la radiothérapie avec l'immunothérapie est incluse comme moyen d'augmenter la libération d'antigène tumoral dans le STS métastatique. La SBRT immunomodulée est une stratégie particulièrement intéressante, compte tenu du potentiel des rayonnements à induire une cytotoxicité dans les tumeurs et à induire des effets abscopaux. Un essai de radiothérapie de phase II a montré une augmentation de l'apoptose, des cellules dendritiques intratumorales et une accumulation de cellules T intratumorales dans le STS avec une corrélation avec les réponses immunitaires spécifiques à la tumeur.
Nous proposons ici une étude de phase II randomisée pour prolonger la survie sans progression (PFS) avec la combinaison SBRT/immunothérapie chez les patients STS oligométastatiques.
La SBRT est bien tolérée avec pratiquement aucune toxicité sévère (moins de 5 % de toxicités aiguës et tardives de grade 3). Elle est réalisée en ambulatoire en quelques fractions de traitement seulement. Les associations entre irradiation et agents immunomodulateurs semblent être synergiques et présentent des profils de tolérance favorables. Les agents immunomodulateurs ont un profil de toxicité plus favorable que les agents cytotoxiques avec environ 65 % de toxicités aiguës globales. L'immunothérapie se lie sélectivement à PD-L1 et bloque de manière compétitive son interaction avec PD-1.
Par rapport aux anticorps anti-PD-1 qui ciblent les lymphocytes T, l'immunothérapie cible les cellules tumorales et peut donc induire moins d'effets secondaires, y compris un risque moindre de problèmes de sécurité liés à l'auto-immunité, car le blocage de PD-L1 quitte le PD-L2 - Voie PD-1 intacte pour favoriser l'auto-tolérance périphérique.
L'irradiation stéréotaxique est associée à une excellente tolérance avec des taux de toxicité de grade 3 ou plus inférieurs à 5 %.
Les données préliminaires de toxicité avec l'association de l'irradiation stéréotaxique et de l'immunothérapie ne montrent aucune toxicité cumulée en association avec l'immunothérapie. Cependant, leur incidence et leurs caractéristiques ne sont pas différentes de celles observées avec l'irradiation stéréotaxique seule. De plus, les métastases intracrâniennes sont exceptionnelles dans les sarcomes.
La toxicité de l'association pour l'irradiation stéréotaxique extracrânienne ne semble pas non plus augmentée.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Étude ouverte, de phase II, prospective, multicentrique, randomisée 2:1, étude à 2 bras conçue pour évaluer l'efficacité d'un traitement de radiothérapie corporelle stéréotaxique associé à une immunothérapie par rapport à un traitement de radiothérapie corporelle stéréotaxique uniquement.
Objectif principal L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité, en termes de taux de survie sans progression (PFS) à 6 mois, de l'irradiation stéréotaxique immunomodulée chez les patients atteints de sarcome oligométastatique.
Objectifs secondaires
- SSP selon les critères de réponse immunitaire.
- ratio SSP après radiothérapie/SSP au cours de la ligne de traitement précédente
- Taux de réponse objectif.
- Taux de survie sans progression (PFS) à 6 mois par ligne de traitement et histologie.
- Évaluation de la toxicité du traitement.
- La survie globale.
- Évaluation de la qualité de vie du patient traité par l'association radio-immunothérapie ou radiothérapie seule.
- Évaluation du coût du traitement.
- Taux de TEP-TDM à l'inclusion
- Etude corrélative : Impact des biomarqueurs sur les critères cliniques.
- Développement d'un modèle mathématique pour le traitement STS par SBRT + immunothérapie prédictif de l'évolution oligo versus poly métastatique
Le traitement à utiliser dans cette étude est l'Atezolizumab concomitant avec une radiothérapie à haute dose (SBRT) ou le SBRT seul Atezolizumab Les sujets randomisés dans le bras expérimental recevront l'Atezolizumab 1 200 mg en association avec la SBRT, Q3W (6 cycles) pendant 4 mois jusqu'à la progression /achèvement. L'Atezolizumab sera fourni par le Promoteur (Centre Antoine Lacassagne).
La chimiothérapie sera interrompue en cas de progression, de toxicité inacceptable ou de retrait du consentement du patient à recevoir le traitement de l'étude.
La radiothérapie SBRT peut être réalisée avec différents équipements (CyberKnife, Truebeam, etc.). Un suivi adéquat de la tumeur et une configuration/repositionnement du patient ainsi qu'une IGRT en ligne (radiothérapie guidée par l'image) doivent être effectués à chaque fraction. Le diamètre tumoral cumulé maximal est de 6 cm pour maintenir un rapport bénéfice/risque avantageux avec la SBRT. Deux types de fractionnement sont proposés pour tenir compte de la taille de la tumeur et de la proximité de la tumeur avec les organes sensibles à risque. Trois fractions sont proposées dans les cas favorables, 5 dans les cas plus délicats. Les fractions peuvent être effectuées sur des jours consécutifs. Selon les cas, ils peuvent être livrés un jour sur deux ; la durée totale du SBRT ne doit pas dépasser 3 semaines.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Colin DEBAIGT, PhD
- Numéro de téléphone: 0033 4 92 03 17 78
- E-mail: DRCI-Promotion@nice.unicancer.fr
Lieux d'étude
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Bordeaux, France
- Recrutement
- Institut Bergonie
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Contact:
- Pauline GILLON, MD
- E-mail: p.gillon@bordeaux.unicancer.fr
-
Caen, France
- Pas encore de recrutement
- Centre François Baclesse
-
Contact:
- Juliette THARIAT, MD
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Dijon, France
- Pas encore de recrutement
- Centre Georges François Leclerc
-
Contact:
- David THIBOUW, MD
-
Lille, France
- Pas encore de recrutement
- Centre Oscar Lambret
-
Contact:
- Abel CORDOBA LARGO, MD
- Numéro de téléphone: 03.20.29.59.59
- E-mail: a-cordoba@o-lambret.fr
-
Lyon, France
- Pas encore de recrutement
- Centre Léon Bérard
-
Contact:
- Marie Pierre SUNYACH, MD
-
Marseille, France
- Pas encore de recrutement
- Institut Paoli Calmettes
-
Contact:
- Morgane GUENOLE, MD
- E-mail: guenolem@ipc.unicancer.fr
-
Marseille, France
- Actif, ne recrute pas
- AP-HM CHU La Timone
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Montpellier, France
- Recrutement
- Institut de Cancérologie de Montpellier
-
Contact:
- E-mail: Carmen.Llacer@icm.unicancer.fr
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Nice, France
- Recrutement
- Centre Antoine Lacassagne
-
Contact:
- Esma SAADA-BOUZID, MD
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Paris, France
- Pas encore de recrutement
- APHP La Pitié
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Contact:
- Aurore VOZY, MD
- E-mail: aurore.vozy@aphp.fr
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Poitiers, France
- Actif, ne recrute pas
- CHU De Poitiers
-
Rennes, France
- Pas encore de recrutement
- Centre Eugene Marquis
-
Contact:
- Mohamed BENCHALAL, MD
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Rouen, France
- Pas encore de recrutement
- Centre Henri Becquerel
-
Contact:
- Ovidiu VERESEZAN, MD
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Strasbourg, France
- Recrutement
- Institut de cancérologie Strasbourg Europe
-
Contact:
- Clara LEFEVRE
- E-mail: c.lefevre@icans.eu
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Toulouse, France
- Pas encore de recrutement
- Institut Claudius Regaud
-
Contact:
- Anne DUCASSOU, MD
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Vandœuvre-lès-Nancy, France
- Pas encore de recrutement
- Institut de Cancérologie de Lorraine
-
Contact:
- Maria JOLNEROVSKI, MD
-
Villejuif, France
- Pas encore de recrutement
- Institut Gustave Roussy
-
Contact:
- Cécile LE PECHOUX, MD
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
• STS (léiomyosarcomes utérins/extra-utérins, liposarcomes, sarcomes indifférenciés), tout grade
- Maladie évolutive selon les critères RECIST 1.1,
- Maladie métastatique (1 à 5 métastases macroscopiques synchrones par scanner thoracique et abdominopelvien, diamètre maximal cumulé 10 cm) ; tout site anatomique
- Première ou deuxième ligne métastatique
- Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
- Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
- Avoir au moins une lésion mesurable par RECIST 1.1 pour une irradiation de taille < 5 cm.
- Démontrer une fonction organique adéquate : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL ; Plaquettes ≥100 000/mcL ; Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L ; Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≥ 50 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle ; Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN ; AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 15 jours suivant le début du traitement.
- Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
- L'ablation chirurgicale (ou d'autres méthodes ablatives telles que les méthodes ablatives thermiques) reste possible si nécessaire avant la SBRT, au moins 4 semaines avant la randomisation et à condition qu'au moins une lésion doive être traitée par SBRT.
- Tissu tumoral FFPE collecté avant que la SBRT ne soit disponible pour l'immunohistochimie (facultatif)
- Blocs de biopsie métastatique d'archives (ou lames) sur des échantillons inclus en paraffine disponibles. Si aucun document d'archives n'est disponible, une nouvelle biopsie doit être effectuée si possible.
- Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
- affilié à un système d'assurance maladie.
Critère d'exclusion:
- Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation.
- A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
- A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant la randomisation ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire, ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
- A déjà reçu une chimiothérapie ou un traitement ciblé par petites molécules dans les 4 semaines précédant la randomisation ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré (les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude). Si les sujets ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
- Avoir déjà subi une radiothérapie radicale sur n'importe quel site tumoral dans les 4 semaines précédant la randomisation
- Avoir déjà reçu un traitement ablatif dans les 4 semaines précédant la randomisation (radiofréquence, chirurgie)
- A une tumeur à moins de 5 mm de la moelle épinière (en raison de rares cas rapportés de poussée après le début de l'immunothérapie)
- A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
- A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude.
- Présente des signes de pneumopathie interstitielle symptomatique ou d'une pneumonite active non infectieuse.
- A une infection active nécessitant un traitement systémique.
- A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
- A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
- Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
- A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
- A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
- A une hépatite B active connue (par ex. HBsAg réactif) ou Hépatite C (par ex. L'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
- A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
- A subi une intervention chirurgicale majeure ou des transfusions sanguines majeures (> 3 concentrés globulaires) au cours des 3 derniers mois.
- Reçoit de l'IL-2, de l'interféron ou d'autres régimes d'immunothérapie hors étude ; chimiothérapie cytotoxique; agents immunosuppresseurs; d'autres thérapies expérimentales ; ou utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques (utilisés dans la prise en charge du cancer ou de maladies non liées au cancer)
- Patients mineurs
- Patients incapables d'exprimer leur consentement
- Personnes vulnérables au sens de l'article L1121-5 - 8 :
- Les femmes enceintes, les femmes en travail ou allaitantes, les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes hospitalisées sans leur consentement en vertu des articles L. 3212-1 et L. 3213-1 et qui ne sont pas soumises à la dispositions de l'article L. 1121-8
- Personnes admises dans un établissement social ou sanitaire pour des motifs autres que la recherche
- Les majeurs faisant l'objet d'une ordonnance de protection légale ou incapables de donner leur consentement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: UN
SBRT + Atezolizumab
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1200mg IV toutes les 3 semaines pendant 4 mois
3 à 5 fractions selon la taille de la tumeur
Autres noms:
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Comparateur actif: B
SBRT
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3 à 5 fractions selon la taille de la tumeur
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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efficacité, en terme de taux de survie sans progression (PFS) à 6 mois
Délai: 6 mois
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Taux de survie sans progression (PFS)
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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SSP selon les critères de réponse immunitaire.
Délai: 5 années
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SSP selon des critères de réponse immunitaire définis comme le temps entre la date de randomisation et la date de progression ou la date du décès ou la date des dernières nouvelles.
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5 années
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ratio SSP après radiothérapie/SSP au cours de la ligne de traitement précédente
Délai: 5 années
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ratio SSP après radiothérapie/SSP au cours de la ligne de traitement précédente
|
5 années
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Taux de réponse objectif.
Délai: 5 années
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Taux de réponse objectif défini selon les critères RECIST version 1.1
|
5 années
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Taux de survie sans progression (PFS) à 6 mois par ligne de traitement et histologie.
Délai: 6 mois
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Taux de survie sans progression (PFS) à 6 mois tel que défini dans le critère principal par ligne de traitement et par histologie
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6 mois
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Évaluation de la toxicité du traitement
Délai: 6 mois
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La toxicité sera classée selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute (NCI-CTC) version 4.0.
Le taux de toxicités de grade ≥ 3 sera évalué.
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6 mois
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La survie globale
Délai: 5 années
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Survie globale définie comme le temps entre la date de randomisation et la date du décès ou la date des dernières nouvelles pour les personnes encore en vie à la fin du suivi.
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5 années
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Évaluation de la qualité de vie du patient traité par l'association radio-immunothérapie ou radiothérapie seule
Délai: 2 années
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La qualité de vie sera mesurée à l'aide du questionnaire standard de qualité de vie EORTC QLQc30
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2 années
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Évaluation du coût du traitement
Délai: 4 mois
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Le coût du traitement sera calculé sur la base de la durée d'hospitalisation en jours
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4 mois
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Taux de TEP-TDM à l'inclusion
Délai: Ligne de base
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Taux de TEP-TDM réalisés à l'inclusion
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Ligne de base
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Impact des biomarqueurs sur la SSP.
Délai: au départ, 6 mois, à la rechute dans les 5 ans
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Impact des biomarqueurs (immunomarquage PD1/PDL1 dans la tumeur et le microenvironnement, CRP, albumine, neutrophiles/lymphocytes à l'inclusion et ADNc à l'inclusion, 6 mois et rechute) sur la pfs
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au départ, 6 mois, à la rechute dans les 5 ans
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Impact du biomarqueur sur le taux de réponse.
Délai: au départ, 6 mois, à la rechute dans les 5 ans
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Impact des biomarqueurs (immunomarquage PD1/PDL1 dans la tumeur et le microenvironnement, CRP, albumine, neutrophiles/lymphocytes à l'inclusion et ADNc à l'inclusion, 6 mois et rechute) sur le taux de réponse
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au départ, 6 mois, à la rechute dans les 5 ans
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Développement d'un modèle mathématique pour le traitement STS par SBRT + immunothérapie prédictif de l'évolution oligo versus poly métastatique
Délai: 5 années
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Validation des modèles prédictifs
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5 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Juliette THARIAT, MD, Centre Hospitalier Universitaire de Caen
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2017_16
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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