前糖尿病および非閉塞性冠動脈アテローム性動脈硬化症。

はじめに 糖尿病前症は、空腹時血糖が 5.6 mmol/L 以上で 7.0 mmol/L 未満 (100-125 mg/dL; 空腹時血糖障害 [IFG])、2 時間血糖が ≥ 75 g の経口耐糖能試験 (GTT) (140-199 mg/dL; 耐糖能異常 [IGT]) で 7.8 mmol/L 未満であるが 11.1 mmol/L 未満、または血漿ヘモグロビン (Hb) A1c が 5.7% 以上であるが、 <6.5%。 疫学的データは、糖尿病前症が増加している疾患であり、米国の成人人口の有病率が 38% を超えていることを確認しています。 しかし、前糖尿病患者は、糖尿病や心血管疾患を発症するリスクが高くなり、予後が悪化します。 糖尿病前症を心血管疾患に結び付ける一般的な病原性メカニズムは、冠動脈機能不全の早期の暴動によって表されます。 前糖尿病患者では、高血糖が、冠状血管の内膜表面を覆う内皮のレベルでの炎症および酸化プロセスの過度の活性化によって、冠状動脈機能障害を早期に調整する可能性があると推測するのは直感的に見えます。 今日まで、前糖尿病患者における冠動脈機能障害は、誘発される内皮機能障害高血糖によってよく特徴付けられる。 実際、前糖尿病患者の内皮機能障害は、閉塞性カフの解放 (フロー媒介性拡張) またはアセチルコリンなどの一酸化窒素 (NO) シンターゼ活性化を引き起こす薬理学的刺激によって引き起こされるせん断応力に応答した血管拡張の喪失によって特徴付けられます。 さらに、前糖尿病患者では、高血糖は、非閉塞性冠動脈狭窄症（NOCS）の患者の場合のように、アテローム性動脈硬化症の初期病因に明らかな内皮機能障害を誘発する可能性があります。 しかし、糖尿病前症患者における冠動脈機能不全のこの初期の暴動は、二次的に重大な心臓有害事象（MACE）の数が増加することにより、予後を悪化させる可能性があります。 一方、実際には、前糖尿病患者における NOCS と関連する臨床転帰との相関関係について、文献に大きな不一致が存在します。 実際、著者らは最近、冠動脈疾患の早期発見のために登録され、冠動脈 CT 血管造影法によって評価された無症候性前糖尿病患者は、無症候性冠動脈アテローム性動脈硬化症のリスク増加と関連していないことを報告しました。 それどころか、高血糖は前糖尿病患者に炎症経路および酸化経路のより高い発現を誘発する可能性があるため、これらの複数の変更された分子経路は結果として内皮機能障害を引き起こす可能性があります。 しかし、正常血糖患者と比較して、NOCS 前糖尿病患者における無症候性冠動脈アテローム性動脈硬化症のリスクに対する血糖状態の影響について、限られたデータが実際に明らかです。 したがって、著者の研究仮説は、NOCS前糖尿病患者と正常血糖患者は、より高いレベルの炎症および酸化マーカーを示す可能性があるという最初のものになります。 第二に、これらの変更された経路は、単血管 NOCS の存在下でも早期の内皮機能障害につながる可能性があります。 最後に、この病原性状態は、糖尿病前症患者と正常血糖患者の予後を悪化させる可能性があります。 実際、著者らの研究の目的は、冠動脈造影およびアセチルコリンの注入によって診断された単血管 NOCS と診断された前糖尿病患者と正常血糖患者の 24 か月のフォローアップで、内皮機能障害と関連する MACE を調査することです。

METHODS著者は、心筋虚血のストレステストが陽性で、安定狭心症の患者を、イタリア、ナポリのカルダレリ病院心臓病科、およびイタリアのカンポバッソにあるジョン・ポール2世研究・ケア財団の心臓血管疾患科でスクリーニングします。 、4週間以内に臨床症状の頻度、期間、または強度に変化がなく、冠動脈造影に紹介されました。 ただし、これらの患者は冠動脈造影を受け、左前下行（LAD）冠動脈NOCS（50％未満の管腔狭窄）の証拠があり、生理学的に有意な部分血流予備能（FFR > 0.80）がない267人の患者は、前向きにデータベース。 単血管LAD-NOCSの診断後、著者はこれらの患者のベースライン時およびアセチルコリンの各注入後の内皮冠血管機能を評価します。 しかしながら、これらの患者は、正常な内皮機能を有する対象と内皮機能障害を有する対象とに分けられる。 -冠動脈造影で検出された冠動脈疾患のない患者、閉塞性および非閉塞性の両方の狭窄の存在、左室駆出率<50％、以前の心筋梗塞、以前の経皮的冠動脈インターベンションおよび/または冠動脈バイパス移植、たこつぼ心筋症、心筋炎、腎機能障害または脳卒中は除外されます。 現在までに、86 人の傾向スコア一致 (PSM) 前糖尿病患者と 86 人の PSM 正常血糖患者が連続して研究に登録されます。 前糖尿病は、IFG、および HbA1c 値が 6.4% の範囲の IGT によって定義されます (1)。 すべての血管造影データの分析は、NOCS で選択された症例を検討する、患者の分類を知らされていないインターベンショナル心臓専門医によって行われます。 一晩絶食した後、酵素アッセイを使用して血漿グルコースおよび糖化ヘモグロビン（HbA1c）レベルを測定します。 イタリアのカンパニア大学「ルイジ ヴァンヴィテッリ」の医学、外科、神経学、老化および代謝科学の部門では、著者はすべての患者に対して四半期ごとの臨床評価、ルーチン分析、血漿グルコースおよび糖化ヘモグロビン (HbA1c) レベルの測定を行います。冠動脈造影後 24 か月間の外来患者としての心血管評価。 研究のエンドポイントは、24 か月のフォローアップでの酸化ストレス、炎症性緊張、および MACE の評価になります。 この研究は、ヘルシンキ宣言に従って実施されます。 すべての参加機関の倫理委員会は、プロトコルを承認します。 すべての患者は、研究の性質について知らされ、研究に参加するための書面によるインフォームドおよび署名された同意を与える。

冠動脈造影および内皮機能評価。 経験豊富な医師は、標​​準的な臨床プロトコルを使用して、定期的な診断冠動脈造影 (General Electric、Discovery IGS 740) を実行します。 冠動脈造影は、狭窄が血管内腔の 50% 未満であり、分画血流予備量 (FFr) が 0.80 を超える単血管 LAD および NOCS を有する患者を識別および選択するために実施されます (8、9)。 単血管LAD-NOCSの診断後、これらの患者の著者は、ベースライン時およびアセチルコリンの各注入後に内皮冠動脈血管機能を評価します。 ただし、冠動脈径は、ベースライン時およびアセチルコリンの注入後に、ドップラー速度データを知らされていない独立した研究者によって、前述のコンピューターベースの画像分析システムを使用して測定されます。 アセチルコリンの注入プロトコルは、アセチルコリンの最高モル濃度 (1,024 mol/l) に達したときに終了します (8)。 内皮依存性冠動脈血流量 (CBF) は、次の式で計算されます: CBF = p(平均ピーク速度)(冠動脈直径/2)2 (8)。 CBF 計算のオブザーバー間およびオブザーバー内の再現性は、約 5% になります。 次に、ベースラインでのCBFと比較した、アセチルコリンに応答したCBFの最大パーセント増加を計算し、ドップラーガイドワイヤーの先端から5mm離れたセグメントですべての測定を行います。 さらに、各アセチルコリン注入後、血管の同じ部分で冠動脈の直径を測定します。 アセチルコリンの最大効果は、定量的冠動脈造影法（QCA、Medis Corporation、ライデン、オランダ）を使用した冠動脈直径の変化率（心外膜内皮機能を表す）およびCBFの変化率（微小血管内皮機能を表す）として表されます。ベースライン (8)。

生化学分析。 ベースライン時およびフォローアップ段階で研究のすべての参加者から得られた静脈血サンプルは、3,000回転/分で遠心分離され、血清/血漿サンプルが収集され、アッセイまで-80°Cで保存されます。 高感度 C 反応性タンパク質 (hs-CRP)、インターロイキン 1 (IL1) および 6 (IL 6)、および TNF α の血清レベルは、炎症性バイオマーカーとして測定されます。 さらに、著者は、冠動脈造影前の入院時およびフォローアップ時に、酸化ストレスのマーカーとして、白血球 (WBC)、顆粒球、血小板、およびニトロチロシンの血中値の数を測定します。

統計分析 SPSS バージョン 23.0 (IBM 統計) は、すべての統計分析に使用されます。 カテゴリ変数は度数 (パーセンテージ) として表示され、連続変数は平均 ± 標準偏差として表示されます。 正常な心外膜内皮機能を有する前糖尿病患者および正常血糖（コントロール）と心外膜内皮機能障害を有する患者との比較のために、年齢、性別、高血圧、脂質異常症に応じて死亡率およびイベントを予測する多変数ロジスティック回帰モデルの予測確率から、傾向スコアマッチングが開発されます。 、喫煙歴、家族歴、ベースライン治療、代謝特性、および冠動脈病変。 全生存期間と無イベント生存期間は、Kaplan-Meier 生存曲線を使用して提示され、ログランク検定を使用して比較されます。 その後、単変量 Cox モデルを使用してイベント リスクを比較します。 結果のハザード比 (HR) と 95% 信頼区間 (CI) が報告されます。 統計的有意性を示すために、両側 P 値 <.05 が使用されます。