Предиабет и необструктивный коронарный атеросклероз.

ВВЕДЕНИЕ Преддиабет представляет собой гетерогенное патологическое состояние, диагностируемое при наличии уровня глюкозы в плазме натощак ≥5,6 ммоль/л, но <7,0 ммоль/л (100-125 мг/дл; нарушение уровня глюкозы натощак [IFG]), 2-часового уровня глюкозы ≥ 7,8 ммоль/л, но <11,1 ммоль/л при пероральном тесте на толерантность к глюкозе (ГТТ) с 75 г (140-199 мг/дл; нарушение толерантности к глюкозе [НТГ]) или гемоглобин плазмы (Hb) A1c ≥5,7%, но <6,5%. Эпидемиологические данные подтверждают предиабет как растущее заболевание с распространенностью среди взрослого населения США >38%. Тем не менее, предиабетики представляют повышенный риск развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, что в этом случае связано с худшим прогнозом. Общий патогенетический механизм, связывающий предиабет с сердечно-сосудистыми заболеваниями, представлен ранним возникновением дисфункции коронарных артерий. Интуитивным кажется предположение, что у предиабетиков гипергликемия может ранним образом обусловливать дисфункцию коронарных артерий за счет гиперактивации воспалительных и окислительных процессов на уровне эндотелия, покрывающего интиму поверхности коронарных сосудов. На сегодняшний день дисфункция коронарных артерий у предиабетиков хорошо характеризуется дисфункцией эндотелия, индуцированной гипергликемией. На самом деле эндотелиальная дисфункция у предиабетиков характеризуется потерей вазодилатации в ответ на явный стресс, вызванный высвобождением окклюзионной манжеты (поток-опосредованная дилатация) или фармакологическими стимулами, вызывающими активацию синтазы оксида азота (NO), такими как ацетилхолин. Кроме того, у преддиабетиков гипергликемия может вызывать эндотелиальную дисфункцию, очевидную в раннем патогенезе атеросклероза, например, у пациентов с необструктивным коронарным стенозом (НОКС). Тем не менее, это раннее возникновение дисфункции коронарных артерий у предиабетиков может вторично привести к ухудшению прогноза из-за увеличения числа серьезных неблагоприятных кардиальных событий (MACE). С другой стороны, на самом деле в литературе существуют большие разногласия относительно корреляции между NOCS у предиабетиков и связанными с ними клиническими исходами. На самом деле, авторы недавно сообщили, что бессимптомные предиабетики, включенные для раннего выявления ишемической болезни сердца и оцененные с помощью коронарной компьютерной томографии и ангиографии, не были связаны с повышенным риском субклинического коронарного атеросклероза. Напротив, поскольку гипергликемия может вызывать у преддиабетиков более высокую экспрессию воспалительных и окислительных путей, эти множественные измененные молекулярные пути могут, следовательно, обусловливать дисфункцию эндотелия. Однако на самом деле имеются ограниченные данные о влиянии гликемического статуса на риск субклинического коронарного атеросклероза у предиабетиков с NOCS по сравнению с пациентами с нормогликемией. Таким образом, гипотеза авторского исследования будет заключаться в том, что предиабетики с NOCS по сравнению с нормогликемическими могут иметь более высокий уровень воспалительных и окислительных маркеров. Во-вторых, эти измененные пути могут приводить к ранней эндотелиальной дисфункции также при наличии однососудистого NOCS. Наконец, этот патогенный статус может впоследствии обусловить худший прогноз у преддиабетиков по сравнению с нормогликемическими. Действительно, цель исследования авторов будет заключаться в изучении эндотелиальной дисфункции и связанного с ней MACE через 24 месяца наблюдения у пациентов с преддиабетом по сравнению с субъектами с нормальным гликемическим индексом с диагнозом NOCS с одним сосудом, диагностированным с помощью коронарной ангиографии и инфузии ацетилхолина.

МЕТОДЫ Авторы будут проводить скрининг в отделении кардиологии больницы Кардарелли, Неаполь, Италия, и в отделении сердечно-сосудистых заболеваний Фонда исследований и лечения Иоанна Павла II, Кампобассо, Италия, пациентов со стабильной стенокардией с положительным стресс-тестом на ишемию миокарда. , и отсутствие изменений в частоте, продолжительности или интенсивности клинических симптомов в течение 4 недель, и направление на ангиографию коронарных артерий. Тем не менее, этим пациентам будет проведена коронароангиография, и 267 пациентов с признаками NOCS левой передней нисходящей (LAD) коронарной артерии (стеноз просвета <50%) и отсутствием физиологически значимого фракционного резерва кровотока (FFR>0,80) будут проспективно включены в исследование. база данных. После постановки диагноза однососудистого LAD-NOCS авторы будут оценивать у этих пациентов эндотелиальную функцию коронарных сосудов исходно и после каждой инфузии ацетилхолина. Однако эти пациенты будут разделены на субъектов с нормальной эндотелиальной функцией и субъектов с эндотелиальной дисфункцией. Пациенты с отсутствием коронарной болезни, выявленной при коронарографии, наличием как обструктивного, так и необструктивного стеноза, фракцией выброса левого желудочка <50%, предшествующим инфарктом миокарда, предшествующим чрескожным коронарным вмешательством и/или коронарным шунтированием, кардиомиопатией тако-цубо, миокардитом, нарушение функции почек или инсульт будут исключены. На сегодняшний день в исследование будут последовательно включены 86 пациентов с преддиабетом, совпадающих по шкале предрасположенности (PSM), и 86 пациентов с нормогликемическим индексом PSM. Предиабет будет определяться IFG и IGT со значением HbA1c в диапазоне 6,4% (1). Анализ всех ангиографических данных будет выполняться интервенционными кардиологами, не имеющими представления о категоризации пациентов, которые рассмотрят отдельные случаи с NOCS. После ночного голодания уровни глюкозы в плазме и гликированного гемоглобина (HbA1c) будут измеряться с помощью ферментативных анализов. На кафедре медицинских, хирургических, неврологических, возрастных и метаболических наук Университета Кампании «Луиджи Ванвителли», Италия, авторы будут практиковать для всех пациентов ежеквартальное клиническое обследование, рутинные анализы, измерения уровня глюкозы в плазме и гликированного гемоглобина (HbA1c) и кардиоваскулярная оценка амбулаторно в течение 24 мес после коронарографии. Конечными точками исследования будут оценка окислительного стресса, воспалительного тонуса и MACE через 24 месяца наблюдения. Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией. Комитеты по этике всех участвующих учреждений одобрят протокол. Все пациенты будут проинформированы о характере исследования и дадут письменное информированное и подписанное согласие на участие в исследовании.

Коронарная ангиография и оценка функции эндотелия. Опытный врач проведет рутинную диагностическую коронарографию (General Electric, Discovery IGS 740) по стандартным клиническим протоколам. Коронарная ангиография будет выполняться для выявления и отбора пациентов с однососудистым ПМЖВ и НОКС, при стенозе <50% просвета сосуда и с фракционным резервом кровотока (FFr) >0,80 (8, 9). После постановки диагноза однососудистого LAD-NOCS у этих пациентов авторы будут оценивать эндотелиальную функцию коронарных сосудов исходно и после каждой инфузии ацетилхолина. Тем не менее, диаметр коронарных артерий будет измеряться на исходном уровне и после инфузии ацетилхолина независимым исследователем, ослепленным данными допплеровской скорости, и с использованием ранее описанной компьютерной системы анализа изображений. Протокол инфузии ацетилхолина будет прекращен, когда будет достигнута самая высокая молярная концентрация ацетилхолина (1024 моль/л) (8). Затем будет рассчитан эндотелиально-зависимый коронарный кровоток (CBF) по формуле: CBF ¼ p (средняя пиковая скорость) (диаметр коронарной артерии/2)2 (8). Воспроизводимость расчета CBF между наблюдателями и внутри наблюдателей будет составлять около 5%. Затем будет рассчитано максимальное процентное увеличение CBF в ответ на ацетилхолин по сравнению с CBF на исходном уровне, и все измерения будут выполнены в сегменте на 5 мм дистальнее кончика допплеровского проводника. Более того, после каждой инфузии ацетилхолина будет измеряться диаметр коронарной артерии в одном и том же сегменте сосуда. Максимальный эффект ацетилхолина будет выражен как процентное изменение диаметра коронарной артерии с использованием количественной коронарной ангиографии (QCA, Medis Corporation, Лейден, Нидерланды) (представляющее функцию эпикардиального эндотелия) и процентное изменение CBF (представляющее функцию микрососудистого эндотелия) по сравнению с исходный уровень (8).

Биохимические анализы. Образцы венозной крови, полученные от всех участников исследования на исходном уровне и во время последующих фаз, будут центрифугированы при 3000 об/мин, а образцы сыворотки/плазмы будут собираться и храниться при температуре -80°C до анализа. Сывороточные уровни высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP), интерлейкинов 1 (IL1) и 6 (IL 6) и TNF-альфа будут измеряться как воспалительный биомаркер. Кроме того, авторы будут измерять количество лейкоцитов (WBC), гранулоцитов, тромбоцитов и уровень нитротирозина в крови в качестве маркеров окислительного стресса при поступлении перед коронарографией и при последующем наблюдении.

Статистический анализ SPSS версии 23.0 (статистика IBM) будет использоваться для всех статистических анализов. Категориальные переменные будут представлены как частоты (проценты), а непрерывные переменные как среднее значение ± стандартное отклонение. Для сравнения между преддиабетиками и нормогликемическими (контрольная группа) с нормальной функцией эпикардиального эндотелия и пациентами с эпикардиальной эндотелиальной дисфункцией будет разработано сопоставление показателей склонности на основе предсказанных вероятностей модели многомерной логистической регрессии, предсказывающей смертность и события в зависимости от возраста, пола, гипертонии, дислипидемии. , курение в анамнезе, семейный анамнез, базовая терапия, метаболические характеристики и коронарные поражения. Общая выживаемость и бессобытийная выживаемость будут представлены с использованием кривых выживаемости Каплана-Мейера и сравнены с использованием критерия логарифмического ранга. Затем для сравнения событийных рисков будут использоваться одномерные модели Кокса. Будут представлены результирующие отношения рисков (HR) и 95% доверительные интервалы (CI). Двусторонние значения P <0,05 будут приняты для обозначения статистической значимости.