Prediabetes och icke-obstruktiv koronar ateroskleros.

INTRODUKTION Prediabetes är ett heterogent patologiskt tillstånd som diagnostiserats av tecken på fasteplasmaglukos på ≥5,6 mmol/L men <7,0 mmol/L (100-125 mg/dL; nedsatt fasteglukos [IFG]), en 2-timmarsglukos på ≥ 7,8 mmol/L men <11,1 mmol/L under ett 75 g oralt glukostoleranstest (GTT) (140-199 mg/dL; nedsatt glukostolerans [IGT]), eller ett plasmahemoglobin (Hb) A1c på ≥5,7 % men <6,5 %. Epidemiologiska data bekräftar prediabetes som en ökande sjukdom med en prevalens i den vuxna befolkningen i USA >38%. Prediabetiker uppvisar dock en ökad risk att utveckla diabetes och hjärt-kärlsjukdom, vilket sedan är förknippat med sämre prognos. Den vanliga patogena mekanismen som kopplar prediabetes till kardiovaskulär sjukdom representeras av det tidiga uppsvinget av kransartärdysfunktion. Det ser intuitivt ut att spekulera i att hyperglykemi hos prediabetiker tidigt kan villkora kranskärlsdysfunktionen genom en hyperaktivering av inflammatoriska och oxidativa processer på nivån av endotel som täcker intimaytan av kranskärlen. Hittills är kranskärlsdysfunktionen hos prediabetiker väl kännetecknad av endoteldysfunktion hyperglykemi inducerad. Faktum är att endoteldysfunktionen hos prediabetiker kännetecknas av en förlust av vasodilatation som svar på ren stress inducerad av frisättning av en ocklusiv manschett (flödesmedierad dilatation) eller farmakologiska stimuli som orsakar kväveoxid (NO) syntasaktivering såsom acetylkolin. Dessutom kan hyperglykemi hos prediabetiker inducera endotelial dysfunktion som är tydlig i den tidiga patogenesen av ateroskleros, såsom det kan vara för patienter med icke-obstruktiv koronarstenos (NOCS). Emellertid kan denna tidiga uppsving av kranskärlsdysfunktion hos prediabetiker sekundärt leda till sämre prognos genom ett ökande antal Major Adverse Cardiac Events (MACE). Å andra sidan finns det faktiskt en stor oenighet i litteraturen om korrelationen mellan NOCS hos prediabetiker och de associerade kliniska resultaten. Faktum är att författare nyligen rapporterade att asymtomatiska prediabetiker inskrivna för tidig upptäckt av kranskärlssjukdom, och bedömda med kranskärlsdatortomografi angiografi, inte var associerade med en ökad risk för subklinisk koronar ateroskleros. Tvärtom, eftersom hyperglykemin kan inducera hos prediabetiker ett högre uttryck av inflammatoriska och oxidativa vägar, kan dessa multipla förändrade molekylära vägar följaktligen betinga en endotelial dysfunktion. Men begränsade data är faktiskt uppenbara om effekten av den glykemiska statusen på risken för subklinisk koronar ateroskleros hos NOCS-prediabetiker jämfört med normoglykemiska patienter. Därför kommer författarstudiehypotesen att vara den första att NOCS prediabetiker vs. normoglykemiska kan presentera en högre nivå av inflammatoriska och oxidativa markörer. För det andra kan dessa förändrade vägar leda till en tidig endotelial dysfunktion även i närvaro av monovessel NOCS. Slutligen kan detta patogena tillstånd i efterhand betinga den sämre prognosen hos prediabetiker jämfört med normoglykemiska. Faktum är att författarnas studiemål kommer att vara att undersöka endotelial dysfunktion och den relaterade MACE vid 24 månaders uppföljning hos prediabetiker kontra normoglykemiska patienter med diagnos av monovessel NOCS diagnostiserat med koronar angiografi och infusion av acetylkolin.

METODER Författare kommer att screena patienter som har stabil angina pectoris, med ett positivt stresstest för myokardischemi, vid avdelningen för kardiologi, sjukhuset Cardarelli, Neapel, Italien, och vid avdelningen för hjärt- och kärlsjukdomar, John Paul II Research and Care Foundation, Campobasso, Italien. , och ingen förändring i frekvens, varaktighet eller intensitet av kliniska symtom inom 4 veckor, och remitterade till kranskärlsangiografi. Dessa patienter kommer dock att få en kranskärlsangiografi, och 267 patienter med tecken på vänster anterior descendens (LAD) koronar NOCS (<50 % luminal stenos), och ingen fysiologiskt signifikant fraktionell flödesreserv (FFR >0,80), kommer prospektivt att gå in i en databas. Efter diagnosen monokärl LAD-NOCS kommer författarna att utvärdera den endoteliala kranskärlsfunktionen hos dessa patienter vid baslinjen och efter varje infusion av acetylkolin. Dessa patienter kommer emellertid att delas upp i patienter med normal endotelfunktion jämfört med patienter med endoteldysfunktion. Patienter utan kranskärlssjukdom påvisad genom kranskärlsangiografi, förekomst av både obstruktiv och icke-obstruktiv stenos, vänsterkammarejektionsfraktion <50 %, tidigare hjärtinfarkt, tidigare perkutan kranskärlsintervention och/eller koronar bypasstransplantation, Tako-tsubo kardiomyopati, myokardit, nedsatt njurfunktion eller stroke kommer att uteslutas. Hittills kommer 86 prediabetiker och 86 PSM-normoglykemiker att inkluderas i studien i följd. Prediabetes kommer att definieras av IFG och IGT med ett HbA1c-värde inom intervallet 6,4 % (1). Analyserna av all angiografisk data kommer att utföras av de interventionella kardiologerna, blinda för patientkategorisering, som kommer att granska utvalda fall med NOCS. Efter en fasta över natten kommer nivåerna av plasmaglukos och glykerat hemoglobin (HbA1c) att mätas med hjälp av enzymatiska analyser. Vid avdelningen för medicinska, kirurgiska, neurologiska, åldrande och metaboliska vetenskaper, University of Campania "Luigi Vanvitelli", Italien, kommer författarna att öva för alla patienter kvartalsvis klinisk utvärdering, rutinanalyser, mätningar av plasmaglukos och glykerat hemoglobin (HbA1c) nivåer, och kardiovaskulär utvärdering som öppenvård i 24 månader efter koronarografin. Studiens slutpunkter kommer att vara bedömningen av oxidativ stress, inflammatorisk tonus och MACE vid 24 månaders uppföljning. Studien kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Etikkommittéerna för alla deltagande institutioner kommer att godkänna protokollet. Alla patienter kommer att informeras om studiens karaktär och kommer att ge sitt skriftliga informerade och undertecknade samtycke till att delta i studien.

Koronar angiografi och endotelfunktionsbedömning. Erfaren läkare kommer att utföra rutindiagnostisk koronarangiografi (General Electric, Discovery IGS 740) genom att använda kliniska standardprotokoll. Koronar angiografi kommer att utföras för att urskilja och välja patienter med monovessel LAD och NOCS, som en stenos <50% av kärllumen och med en fraktionerad flödesreserv (FFr) >0,80 (8, 9). Efter diagnosen LAD-NOCS i ett kärl kommer författarna hos dessa patienter att utvärdera den endoteliala kranskärlsfunktionen vid baslinjen och efter varje infusion av acetylkolin. Däremot kommer kransartärens diameter att mätas vid baslinjen och efter infusionen av acetylkolin av en oberoende utredare som är blind för Dopplerhastighetsdata och med användning av ett tidigare beskrivet datorbaserat bildanalyssystem. Infusionsprotokollet för acetylkolin kommer att avslutas när den högsta molära koncentrationen av acetylkolin (1 024 mol/l) kommer att uppnås (8). Endotelberoende kranskärlsblodflöde (CBF) kommer sedan att beräknas med formeln: CBF ¼ p(genomsnittlig topphastighet)(kransartärens diameter/2)2 (8). Interobservatörens och intraobservatörens reproducerbarhet för CBF-beräkningen kommer att vara cirka 5 %. Den maximala procentuella ökningen av CBF som svar på acetylkolin jämfört med CBF vid baslinjen kommer sedan att beräknas, och alla mätningar kommer att utföras i segmentet 5 mm distalt om spetsen av Doppler-styrtråden. Efter varje acetylkolininfusion kommer dessutom kransartärens diameter att mätas i samma segment av kärlet. Den maximala effekten av acetylkolin kommer att uttryckas som procentuell förändring i kransartärens diameter med hjälp av kvantitativ kranskärlsangiografi (QCA, Medis Corporation, Leiden, Nederländerna) (representerar epikardiell endotelfunktion) och procentuell förändring i CBF (representerar mikrovaskulär endotelfunktion) i förhållande till baslinje (8).

Biokemiska analyser. Venösa blodprov, erhållna från alla deltagare i studien vid baslinjen och under uppföljningsfaserna, kommer att centrifugeras med 3 000 rotationer/min, och serum-/plasmaprover kommer att samlas in och förvaras vid -80°C tills de analyseras. Serumnivåer av högkänsligt C-reaktivt protein (hs-CRP), Interleukine 1 (IL1) och 6 (IL 6) och TNF alfa kommer att mätas som en inflammatorisk biomarkör. Dessutom kommer författarna att mäta antalet vita blodkroppar (WBC), granulocyter, blodplättar och blodvärden av nitrotirosin som markörer för oxidativ stress vid inläggning före kranskärlsangiografi och vid uppföljning.

Statistisk analys SPSS version 23.0 (IBM-statistik) kommer att användas för alla statistiska analyser. Kategoriska variabler kommer att presenteras som frekvenser (procent), och kontinuerliga variabler som medelvärde ± standardavvikelse. För jämförelser mellan prediabetiker och normoglykemiska (kontroller) med normal epikardiell endotelfunktion och de med epikardiell endotel dysfunktion, kommer benägenhetspoängmatchning att utvecklas från de förutsagda sannolikheterna för en multivariabel logistisk regressionsmodell som förutsäger dödlighet och händelser enligt ålder, kön, hypertoni, dyslipidemi , rökhistoria, familjehistoria, baslinjeterapier, metaboliska egenskaper och koronarskador. Total överlevnad och händelsefri överlevnad kommer att presenteras med Kaplan-Meier överlevnadskurvor och jämföras med log-rank test. Univariabla Cox-modeller kommer sedan att användas för att jämföra händelserisker. De resulterande riskkvoterna (HR) och 95 % konfidensintervall (CI) kommer att rapporteras. Tvåsidiga P-värden <.05 kommer att användas för att indikera statistisk signifikans.