Prediabete e aterosclerosi coronarica non ostruttiva.

INTRODUZIONE Il prediabete è una condizione patologica eterogenea diagnosticata dall'evidenza di una glicemia plasmatica a digiuno ≥5,6 mmol/L ma <7,0 mmol/L (100-125 mg/dL; alterata glicemia a digiuno [IFG]), una glicemia a 2 ore di ≥ 7,8 mmol/L ma <11,1 mmol/L durante un test di tolleranza al glucosio orale (GTT) da 75 g (140-199 mg/dL; ridotta tolleranza al glucosio [IGT]), o un'emoglobina plasmatica (Hb) A1c di ≥5,7% ma <6,5%. I dati epidemiologici confermano il prediabete come una malattia in aumento con una prevalenza nella popolazione adulta degli Stati Uniti >38%. Tuttavia, i prediabetici presentano un aumentato rischio di sviluppare diabete e malattie cardiovascolari, quindi associate a prognosi peggiore. Il comune meccanismo patogenetico che collega il prediabete alle malattie cardiovascolari è rappresentato dall'insorgenza precoce della disfunzione coronarica. Appare intuitivo ipotizzare che, nei prediabetici, l'iperglicemia possa condizionare precocemente la disfunzione coronarica, mediante un'iperattivazione dei processi infiammatori e ossidativi a livello dell'endotelio che ricopre la superficie intima dei vasi coronarici. Ad oggi, la disfunzione dell'arteria coronarica nei prediabetici è ben caratterizzata dalla disfunzione dell'endotelio indotta dall'iperglicemia. Infatti, la disfunzione endoteliale nei prediabetici è caratterizzata da una perdita di vasodilatazione in risposta al puro stress indotto dal rilascio di una cuffia occlusiva (dilatazione mediata dal flusso) o da stimoli farmacologici che causano l'attivazione dell'ossido nitrico (NO) sintasi come l'acetilcolina. Inoltre, nei prediabetici l'iperglicemia può indurre una disfunzione endoteliale evidente nella patogenesi precoce dell'aterosclerosi, come può essere per i pazienti con stenosi coronarica non ostruttiva (NOCS). Tuttavia, questa insorgenza precoce della disfunzione dell'arteria coronarica nei prediabetici può portare secondariamente a una prognosi peggiore a causa di un numero crescente di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE). D'altra parte, in realtà esiste una grande discordanza in letteratura sulla correlazione tra NOCS nei prediabetici e gli esiti clinici associati. Infatti, gli autori hanno recentemente riferito che i prediabetici asintomatici arruolati per la diagnosi precoce della malattia coronarica e valutati mediante angiografia con tomografia computerizzata coronarica non erano associati a un aumentato rischio di aterosclerosi coronarica subclinica. Al contrario, poiché l'iperglicemia può indurre nei prediabetici una maggiore espressione di vie infiammatorie e ossidative, queste molteplici vie molecolari alterate possono di conseguenza condizionare una disfunzione endoteliale. Tuttavia, in realtà sono evidenti dati limitati sull'impatto dello stato glicemico sul rischio di aterosclerosi coronarica subclinica nei prediabetici NOCS rispetto ai pazienti normoglicemici. Pertanto, l'ipotesi dello studio dell'autore sarà la prima che i prediabetici NOCS rispetto ai normoglicemici possano presentare un livello più elevato di marcatori infiammatori e ossidativi. In secondo luogo, questi percorsi alterati possono portare a una disfunzione endoteliale precoce anche in presenza di NOCS monovasale. Infine, questo stato patogenetico può successivamente condizionare la prognosi peggiore nei prediabetici rispetto ai normoglicemici. Lo scopo dello studio degli autori sarà infatti quello di indagare la disfunzione endoteliale e la relativa MACE a 24 mesi di follow-up in soggetti prediabetici vs. normoglicemici con diagnosi di NOCS monovasale diagnosticata mediante angiografia coronarica e infusione di acetilcolina.

METODI Gli autori esamineranno presso il Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Cardarelli, Napoli, Italia, e presso il Dipartimento di Malattie Cardiovascolari, Fondazione Ricerca e Cura Giovanni Paolo II, Campobasso, Italia, pazienti con angina pectoris stabile, con stress test positivo per ischemia miocardica , e nessun cambiamento nella frequenza, durata o intensità dei sintomi clinici entro 4 settimane, e sottoposto ad angiografia coronarica. Tuttavia, questi pazienti riceveranno un'angiografia coronarica e 267 pazienti con evidenza di NOCS coronarica discendente anteriore sinistra (LAD) (stenosi luminale <50%) e nessuna riserva di flusso frazionale fisiologicamente significativa (FFR> 0,80), entreranno prospetticamente in un Banca dati. Dopo la diagnosi di LAD-NOCS monovasale, gli autori valuteranno in questi pazienti la funzione vascolare coronarica endoteliale al basale e dopo ogni infusione di acetilcolina. Tuttavia questi pazienti saranno divisi in soggetti con normale funzione endoteliale vs. soggetti con disfunzione endoteliale. Pazienti senza malattia coronarica rilevata dall'angiografia coronarica, presenza di stenosi sia ostruttive che non ostruttive, frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%, precedente infarto miocardico, precedente intervento coronarico percutaneo e/o bypass coronarico, cardiomiopatia Tako-tsubo, miocardite, funzione renale compromessa o ictus saranno esclusi. Ad oggi 86 propensity score matched (PSM) prediabetici e 86 PSM normoglicemici saranno arruolati consecutivamente nello studio. Il prediabete sarà definito da IFG e IGT con un valore di HbA1c nel range del 6,4% (1). Le analisi di tutti i dati angiografici saranno eseguite dai cardiologi interventisti, in cieco rispetto alla categorizzazione dei pazienti, che esamineranno i casi selezionati con NOCS. Dopo un digiuno notturno, i livelli di glucosio plasmatico e di emoglobina glicata (HbA1c) saranno misurati utilizzando saggi enzimatici. Presso il Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche, Neurologiche, dell'Invecchiamento e del Metabolismo, Università della Campania "Luigi Vanvitelli", Italia, gli autori eserciteranno per tutti i pazienti la valutazione clinica trimestrale, le analisi di routine, le misurazioni dei livelli di glucosio plasmatico e di emoglobina glicata (HbA1c) e valutazione cardiovascolare in regime ambulatoriale per 24 mesi dopo la coronarografia. Gli endpoint dello studio saranno la valutazione dello stress ossidativo, del tono infiammatorio e del MACE a 24 mesi di follow-up. Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. I comitati etici di tutte le istituzioni partecipanti approveranno il protocollo. Tutti i pazienti saranno informati sulla natura dello studio e daranno il loro consenso informato scritto e firmato a partecipare allo studio.

Angiografia coronarica e valutazione della funzione endoteliale. Il medico esperto eseguirà l'angiografia coronarica diagnostica di routine (General Electric, Discovery IGS 740) utilizzando protocolli clinici standard. L'angiografia coronarica sarà eseguita per discriminare e selezionare i pazienti con LAD e NOCS monovasale, come stenosi <50% del lume vasale e con una riserva di flusso frazionato (FFr) >0.80 (8, 9). Dopo la diagnosi di LAD-NOCS monovasale, in questi pazienti gli autori valuteranno la funzione vascolare coronarica endoteliale al basale e dopo ogni infusione di acetilcolina. Tuttavia, il diametro dell'arteria coronarica sarà misurato al basale e dopo l'infusione di acetilcolina da un investigatore indipendente cieco ai dati di velocità Doppler e utilizzando un sistema di analisi delle immagini basato su computer precedentemente descritto. Il protocollo di infusione di acetilcolina terminerà quando sarà raggiunta la massima concentrazione molare di acetilcolina (1.024 mol/l) (8). Il flusso sanguigno coronarico endoteliale-dipendente (CBF) sarà quindi calcolato con la formula: CBF ¼ p(velocità di picco media)(diametro dell'arteria coronarica/2)2 (8). La riproducibilità inter osservatore e intra osservatore del calcolo CBF sarà di circa il 5%. Verrà quindi calcolato l'aumento percentuale massimo del CBF in risposta all'acetilcolina rispetto al CBF al basale e tutte le misurazioni saranno eseguite nel segmento 5 mm distale alla punta del filo guida Doppler. Inoltre, dopo ogni infusione di acetilcolina, sarà misurato il diametro dell'arteria coronaria nello stesso segmento del vaso. L'effetto massimo dell'acetilcolina sarà espresso come variazione percentuale del diametro dell'arteria coronarica utilizzando l'angiografia coronarica quantitativa (QCA, Medis Corporation, Leiden, Paesi Bassi) (che rappresenta la funzione endoteliale epicardica) e la variazione percentuale del CBF (che rappresenta la funzione endoteliale microvascolare) rispetto a base (8).

Analisi biochimiche. I campioni di sangue venoso, ottenuti da tutti i partecipanti allo studio al basale e durante le fasi di follow-up, saranno centrifugati a 3.000 rotazioni/minuto, e i campioni di siero/plasma saranno raccolti e conservati a -80°C fino al momento del dosaggio. I livelli sierici di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), interleuchina 1 (IL1) e 6 (IL 6) e TNF alfa saranno misurati come biomarcatori infiammatori. Inoltre gli autori misureranno il numero di globuli bianchi (WBC), granulociti, piastrine e valori ematici di nitrotirosina come marcatori di stress ossidativo al momento del ricovero prima dell'angiografia coronarica e al follow-up.

Analisi statistica SPSS versione 23.0 (statistiche IBM) sarà utilizzato per tutte le analisi statistiche. Le variabili categoriche saranno presentate come frequenze (percentuali) e le variabili continue come media ± deviazione standard. Per il confronto tra prediabetici e normoglicemici (controlli) con funzione endoteliale epicardica normale e quelli con disfunzione endoteliale epicardica, la corrispondenza del punteggio di propensione sarà sviluppata dalle probabilità previste di un modello di regressione logistica multivariata che prevede la mortalità e gli eventi in base a età, sesso, ipertensione, dislipidemia , storia del fumo, storia familiare, terapie di base, caratteristiche metaboliche e lesioni coronariche. La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da eventi saranno presentate utilizzando le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier e confrontate utilizzando il log-rank test. I modelli univariabili di Cox verranno quindi utilizzati per confrontare i rischi di eventi. Verranno riportati i rapporti di rischio (HR) e gli intervalli di confidenza al 95% (IC) risultanti. I valori P a due code <.05 saranno presi per indicare la significatività statistica.