Pré-diabetes e aterosclerose coronária não obstrutiva.

INTRODUÇÃO Pré-diabetes é uma condição patológica heterogênea diagnosticada pela evidência de glicemia de jejum de ≥5,6 mmol/L, mas <7,0 mmol/L (100-125 mg/dL; glicemia de jejum alterada [IFG]), glicemia de 2 horas ≥ 7,8 mmol/L, mas <11,1 mmol/L durante um teste oral de tolerância à glicose (GTT) de 75 g (140-199 mg/dL; tolerância à glicose diminuída [IGT]), ou uma hemoglobina plasmática (Hb) A1c de ≥5,7%, mas <6,5%. Dados epidemiológicos confirmam o pré-diabetes como uma doença crescente com prevalência na população adulta dos Estados Unidos >38%. No entanto, os pré-diabéticos apresentam um risco acrescido de desenvolver diabetes e doenças cardiovasculares, associando-se assim a um pior prognóstico. O mecanismo patogênico comum que liga o pré-diabetes à doença cardiovascular é representado pelo surgimento precoce da disfunção da artéria coronária. Parece intuitivo especular que, em pré-diabéticos, a hiperglicemia pode condicionar precocemente a disfunção da artéria coronária, por uma hiperativação de processos inflamatórios e oxidativos ao nível do endotélio que recobre a superfície íntima dos vasos coronários. Até o momento, a disfunção da artéria coronária em pré-diabéticos é bem caracterizada pela disfunção endotelial induzida por hiperglicemia. De fato, a disfunção endotelial em pré-diabéticos é caracterizada por uma perda de vasodilatação em resposta ao estresse absoluto induzido pela liberação de um manguito oclusivo (dilatação mediada por fluxo) ou estímulos farmacológicos que causam ativação do óxido nítrico (NO) sintase, como a acetilcolina. Além disso, em pré-diabéticos, a hiperglicemia pode induzir disfunção endotelial evidente na patogênese precoce da aterosclerose, como pode ser para pacientes com estenose coronária não obstrutiva (NOCS). No entanto, esse surgimento precoce de disfunção da artéria coronária em pré-diabéticos pode levar a um pior prognóstico secundário por um número crescente de Eventos Cardíacos Adversos Maiores (MACE). Por outro lado, atualmente existe uma grande discordância na literatura sobre a correlação entre NOCS em pré-diabéticos e os desfechos clínicos associados. De fato, autores relataram recentemente que pré-diabéticos assintomáticos inscritos para detecção precoce de doença arterial coronariana e avaliados por angiotomografia computadorizada coronariana não foram associados a um risco aumentado de aterosclerose coronariana subclínica. Pelo contrário, porque a hiperglicemia pode induzir em pré-diabéticos uma maior expressão de vias inflamatórias e oxidativas, estas múltiplas vias moleculares alteradas podem consequentemente condicionar uma disfunção endotelial. No entanto, dados limitados são realmente evidentes sobre o impacto do estado glicêmico no risco de aterosclerose coronária subclínica em pré-diabéticos NOCS em comparação com pacientes normoglicêmicos. Portanto, a hipótese do estudo do autor será a primeira de que pré-diabéticos NOCS vs. normoglicêmicos podem apresentar um nível mais elevado de marcadores inflamatórios e oxidativos. Em segundo lugar, essas vias alteradas podem levar a uma disfunção endotelial precoce também na presença de NOCS monovascular. Por último, este estado patogénico pode posteriormente condicionar o pior prognóstico em pré-diabéticos vs. normoglicémicos. De fato, o objetivo do estudo dos autores será investigar a disfunção endotelial e os MACE relacionados aos 24 meses de acompanhamento em indivíduos pré-diabéticos versus normoglicêmicos com diagnóstico de NOCS monoarterial diagnosticado por angiografia coronária e infusão de acetilcolina.

MÉTODOS Os autores farão a triagem no Departamento de Cardiologia do Hospital Cardarelli, Nápoles, Itália, e no Departamento de Doenças Cardiovasculares, Fundação João Paulo II de Pesquisa e Assistência, Campobasso, Itália, pacientes com angina pectoris estável, com teste de estresse positivo para isquemia miocárdica , e nenhuma mudança na frequência, duração ou intensidade dos sintomas clínicos dentro de 4 semanas, e encaminhados para angiografia da artéria coronária. No entanto, esses pacientes receberão uma angiografia coronária, e 267 pacientes com evidência de descendente anterior (LAD) coronária NOCS (<50% de estenose luminal), e nenhuma reserva de fluxo fracional fisiologicamente significativa (FFR >0,80), entrarão prospectivamente em um base de dados. Após o diagnóstico de LAD-NOCS monovascular, os autores avaliarão nesses pacientes a função vascular coronariana endotelial no início e após cada infusão de acetilcolina. No entanto, esses pacientes serão divididos em indivíduos com função endotelial normal versus indivíduos com disfunção endotelial. Pacientes sem doença coronariana detectada por coronariografia, presença de estenose obstrutiva e não obstrutiva, fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%, infarto do miocárdio prévio, intervenção coronariana percutânea prévia e/ou revascularização do miocárdio, cardiomiopatia de Tako-tsubo, miocardite, insuficiência renal ou acidente vascular cerebral serão excluídos. Até o momento, 86 pré-diabéticos pareados com escore de propensão (PSM) e 86 normoglicêmicos PSM serão inscritos consecutivamente no estudo. Pré-diabetes será definido por IFG e IGT com um valor de HbA1c na faixa de 6,4% (1). As análises de todos os dados angiográficos serão realizadas pelos cardiologistas intervencionistas, cegos para a categorização dos pacientes, que revisarão os casos selecionados com NOCS. Após um jejum noturno, os níveis de glicose plasmática e hemoglobina glicada (HbA1c) serão medidos por meio de ensaios enzimáticos. No Departamento de Ciências Médicas, Cirúrgicas, Neurológicas, do Envelhecimento e Metabólicas da Universidade da Campânia "Luigi Vanvitelli", Itália, os autores praticarão para todos os pacientes avaliações clínicas trimestrais, análises de rotina, medições dos níveis de glicose plasmática e hemoglobina glicada (HbA1c) e avaliação cardiovascular em ambulatório por 24 meses após a coronariografia. Os endpoints do estudo serão a avaliação do estresse oxidativo, tônus ​​inflamatório e MACE em 24 meses de acompanhamento. O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. Os comitês de ética de todas as instituições participantes aprovarão o protocolo. Todos os pacientes serão informados sobre a natureza do estudo e darão seu consentimento informado por escrito e assinado para participar do estudo.

Angiografia coronária e avaliação da função endotelial. Médico experiente realizará angiografia coronária diagnóstica de rotina (General Electric, Discovery IGS 740) usando protocolos clínicos padrão. A angiografia coronária será realizada para discriminar e selecionar pacientes com DAE monoarterial e NOCS, como estenose <50% do lúmen do vaso e com reserva de fluxo fracionado (FFr) >0,80 (8, 9). Após o diagnóstico de LAD-NOCS monovascular, nesses pacientes os autores avaliarão a função vascular coronariana endotelial no início e após cada infusão de acetilcolina. No entanto, o diâmetro da artéria coronária será medido no início e após a infusão de acetilcolina por um investigador independente cego aos dados de velocidade Doppler e usando um sistema de análise de imagem baseado em computador previamente descrito. O protocolo de infusão de acetilcolina será encerrado quando a maior concentração molar de acetilcolina (1.024 mol/l) for atingida (8). O fluxo sanguíneo coronariano dependente do endotélio (FSC) será então calculado pela fórmula: FSC ¼ p(velocidade média de pico)(diâmetro da artéria coronária/2)2 (8). A reprodutibilidade interobservador e intraobservador do cálculo do CBF será de cerca de 5%. O aumento percentual máximo no CBF em resposta à acetilcolina em comparação com o CBF na linha de base será então calculado e todas as medições serão realizadas no segmento 5 mm distal à ponta do fio-guia Doppler. Além disso, após cada infusão de acetilcolina, o diâmetro da artéria coronária será medido no mesmo segmento do vaso. O efeito máximo da acetilcolina será expresso como alteração percentual no diâmetro da artéria coronária usando angiografia coronária quantitativa (QCA, Medis Corporation, Leiden, Holanda) (representando a função endotelial epicárdica) e alteração percentual no CBF (representando a função endotelial microvascular) em relação a linha de base (8).

Análises bioquímicas. Amostras de sangue venoso, obtidas de todos os participantes do estudo na linha de base e durante as fases de acompanhamento, serão centrifugadas a 3.000 rotações/min, e amostras de soro/plasma serão coletadas e armazenadas a -80°C até serem analisadas. Os níveis séricos de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-us), interleucina 1 (IL1) e 6 (IL 6) e TNF alfa serão medidos como um biomarcador inflamatório. Além disso, os autores medirão o número de glóbulos brancos (WBC), granulócitos, plaquetas e valores sanguíneos de nitrotirosina como marcadores de estresse oxidativo na admissão antes da angiografia coronária e no acompanhamento.

Análise estatística SPSS versão 23.0 (estatísticas IBM) será usado para todas as análises estatísticas. As variáveis ​​categóricas serão apresentadas como frequências (porcentagens) e as variáveis ​​contínuas como média ± desvio padrão. Para comparações entre pré-diabéticos e normoglicêmicos (controles) com função endotelial epicárdica normal e aqueles com disfunção endotelial epicárdica, a correspondência de pontuação de propensão será desenvolvida a partir das probabilidades previstas de um modelo de regressão logística multivariada que prevê mortalidade e eventos de acordo com idade, sexo, hipertensão, dislipidemia , história de tabagismo, história familiar, terapias de base, características metabólicas e lesões coronárias. A sobrevida global e a sobrevida livre de eventos serão apresentadas por meio de curvas de sobrevida de Kaplan-Meier e comparadas por meio do teste de log-rank. Modelos de Cox univariáveis ​​serão então usados ​​para comparar riscos de eventos. As taxas de risco resultantes (HRs) e intervalos de confiança de 95% (ICs) serão relatados. Valores de P bicaudais <0,05 serão considerados para indicar significância estatística.