Prediabetes en niet-obstructieve coronaire atherosclerose.

INLEIDING Prediabetes is een heterogene pathologische aandoening die wordt gediagnosticeerd door bewijs van nuchtere plasmaglucose van ≥ 5,6 mmol/L maar < 7,0 mmol/L (100-125 mg/dL; verminderde nuchtere glucose [IFG]), een 2-uurs glucose van ≥ 7,8 mmol/L maar <11,1 mmol/L tijdens een orale glucosetolerantietest (GTT) van 75 g (140-199 mg/dL; verminderde glucosetolerantie [IGT]), of een plasma hemoglobine (Hb) A1c van ≥5,7% maar <6,5%. Epidemiologische gegevens bevestigen dat prediabetes een toenemende ziekte is met een prevalentie onder de volwassen bevolking van de Verenigde Staten >38%. Prediabetes vertonen echter een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes en hart- en vaatziekten, en gaan vervolgens gepaard met een slechtere prognose. Het gemeenschappelijke pathogene mechanisme dat prediabetes koppelt aan hart- en vaatziekten wordt vertegenwoordigd door de vroege opkomst van disfunctie van de kransslagader. Het lijkt intuïtief om te speculeren dat hyperglykemie bij prediabetici de disfunctie van de kransslagader vroegtijdig kan conditioneren, door een hyperactivering van ontstekings- en oxidatieve processen ter hoogte van het endotheel dat het intima-oppervlak van kransslagaders bedekt. Tot op heden wordt de disfunctie van de kransslagader bij prediabetica goed gekarakteriseerd door de door hyperglycemie geïnduceerde endotheeldisfunctie. In feite wordt de endotheliale disfunctie bij prediabetes gekenmerkt door een verlies van vasodilatatie als reactie op pure stress veroorzaakt door het loslaten van een occlusieve manchet (flow-gemedieerde dilatatie) of farmacologische stimuli die activering van stikstofmonoxide (NO) synthase veroorzaken, zoals acetylcholine. Bovendien kan hyperglykemie bij prediabetici endotheliale disfunctie veroorzaken die zichtbaar is in de vroege pathogenese van atherosclerose, zoals het kan zijn voor patiënten met niet-obstructieve coronaire stenose (NOCS). Deze vroege opkomst van disfunctie van de kransslagader bij prediabetes kan secundair leiden tot een slechtere prognose door een toenemend aantal Major Adverse Cardiac Events (MACE). Aan de andere kant bestaat er eigenlijk een grote onenigheid in de literatuur over de correlatie tussen NOCS bij prediabetes en de bijbehorende klinische uitkomsten. In feite hebben auteurs onlangs gemeld dat asymptomatische prediabetici die zich inschreven voor vroege detectie van coronaire hartziekte en beoordeeld door coronaire computertomografie-angiografie, niet geassocieerd waren met een verhoogd risico op subklinische coronaire atherosclerose. Integendeel, omdat de hyperglykemie bij prediabetici een hogere expressie van inflammatoire en oxidatieve routes kan veroorzaken, kunnen deze meervoudige veranderde moleculaire routes bijgevolg een endotheliale disfunctie veroorzaken. Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over de impact van de glykemische status op het risico op subklinische coronaire atherosclerose bij NOCS prediabetes in vergelijking met normoglycemische patiënten. Daarom zal de studiehypothese van de auteur als eerste zijn dat NOCS-prediabetica versus normoglycemische geneesmiddelen een hoger niveau van inflammatoire en oxidatieve markers kunnen vertonen. Ten tweede kunnen deze gewijzigde routes leiden tot een vroege endotheliale disfunctie, ook in de aanwezigheid van NOCS in één vat. Ten slotte kan deze pathogene status vervolgens de slechtere prognose bepalen bij prediabetica versus normoglycemische patiënten. Het doel van de studie van de auteurs zal inderdaad zijn om de endotheliale disfunctie en de gerelateerde MACE na 24 maanden follow-up te onderzoeken bij prediabetische versus normo glycemische proefpersonen met diagnose van eenvats-NOCS gediagnosticeerd door coronaire angiografie en infusie van acetylcholine.

METHODEN Auteurs screenen op de afdeling Cardiologie, Hospital Cardarelli, Napels, Italië, en op de afdeling Cardiovasculaire Ziekten, John Paul II Research and Care Foundation, Campobasso, Italië, patiënten met stabiele angina pectoris, met een positieve stresstest voor myocardischemie , en geen verandering in de frequentie, duur of intensiteit van klinische symptomen binnen 4 weken, en verwezen voor coronaire angiografie. Deze patiënten zullen echter een coronaire angiografie ondergaan en 267 patiënten met tekenen van linker anterieure dalende (LAD) coronaire NOCS (<50% luminale stenose), en geen fysiologisch significante fractionele stroomreserve (FFR >0,80), zullen prospectief in een databank. Na de diagnose LAD-NOCS uit één vat, zullen de auteurs bij deze patiënten de endotheliale coronaire vasculaire functie evalueren bij baseline en na elke infusie van acetylcholine. Deze patiënten zullen echter worden verdeeld in proefpersonen met een normale endotheelfunctie versus proefpersonen met endotheliale disfunctie. Patiënten zonder coronaire ziekte gedetecteerd door coronaire angiografie, aanwezigheid van zowel obstructieve als niet-obstructieve stenose, linkerventrikelejectiefractie <50%, eerder myocardinfarct, eerdere percutane coronaire interventie en/of coronaire bypasstransplantatie, Tako-tsubo-cardiomyopathie, myocarditis, verminderde nierfunctie of beroerte worden uitgesloten. Tot op heden zullen 86 propensity score matched (PSM) prediabetici en 86 PSM normoglycemics achtereenvolgens deelnemen aan het onderzoek. Prediabetes wordt gedefinieerd door IFG en IGT met een HbA1c-waarde in het bereik van 6,4% (1). De analyses van alle angiografische gegevens zullen worden uitgevoerd door de interventionele cardiologen, blind voor patiëntcategorisatie, die geselecteerde gevallen zullen beoordelen met NOCS. Na een nacht vasten zullen de plasmaglucose- en geglyceerde hemoglobine (HbA1c)-waarden worden gemeten met behulp van enzymatische assays. Op de afdeling Medische, Chirurgische, Neurologische, Verouderings- en Metabolische Wetenschappen, Universiteit van Campania "Luigi Vanvitelli", Italië, zullen auteurs voor alle patiënten driemaandelijkse klinische evaluatie, routineanalyses, plasmaglucose- en geglyceerde hemoglobine (HbA1c)-niveaumetingen oefenen, en cardiovasculaire evaluatie als poliklinische patiënten gedurende 24 maanden na de coronarografie. De eindpunten van het onderzoek zijn de beoordeling van oxidatieve stress, inflammatoire tonus en MACE na 24 maanden follow-up. De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. De ethische commissies van alle deelnemende instellingen keuren het protocol goed. Alle patiënten zullen worden geïnformeerd over de aard van het onderzoek en zullen hun schriftelijke geïnformeerde en ondertekende toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek.

Coronaire angiografie en beoordeling van de endotheliale functie. Ervaren arts voert routinematige diagnostische coronaire angiografie uit (General Electric, Discovery IGS 740) met behulp van standaard klinische protocollen. Er zal coronaire angiografie worden uitgevoerd om patiënten met LAD en NOCS uit één vat te onderscheiden en te selecteren, met een stenose <50% van het vaatlumen en met een gefractioneerde stroomreserve (FFr) >0,80 (8, 9). Na de diagnose LAD-NOCS uit één vat, zullen auteurs bij deze patiënten de endotheliale coronaire vasculaire functie evalueren bij baseline en na elke infusie van acetylcholine. De diameter van de kransslagader zal echter worden gemeten bij baseline en na de infusie van acetylcholine door een onafhankelijke onderzoeker die blind is voor Doppler-snelheidsgegevens en met behulp van een eerder beschreven computergebaseerd beeldanalysesysteem. Het infusieprotocol van acetylcholine wordt beëindigd wanneer de hoogste molaire concentratie van acetylcholine (1024 mol/l) is bereikt (8). Endotheliaal-afhankelijke coronaire bloedstroom (CBF) wordt dan berekend met de formule: CBF ¼ p(gemiddelde pieksnelheid)(kransslagaderdiameter/2)2 (8). De reproduceerbaarheid tussen waarnemers en tussen waarnemers van de CBF-berekening zal ongeveer 5% bedragen. De maximale procentuele toename in CBF als reactie op acetylcholine in vergelijking met de CBF bij baseline wordt vervolgens berekend en alle metingen worden uitgevoerd in het segment 5 mm distaal van de punt van de Doppler-voerdraad. Bovendien wordt na elke acetylcholine-infusie de diameter van de kransslagader gemeten in hetzelfde segment van het vat. Het maximale effect van acetylcholine zal worden uitgedrukt als procentuele verandering in kransslagaderdiameter met behulp van kwantitatieve coronaire angiografie (QCA, Medis Corporation, Leiden, Nederland) (weergegeven epicardiale endotheelfunctie) en procentuele verandering in de CBF (weergegeven microvasculaire endotheliale functie) ten opzichte van basislijn (8).

Biochemische analyses. Veneuze bloedmonsters, verkregen van alle deelnemers aan de studie bij aanvang en tijdens follow-upfasen, zullen worden gecentrifugeerd met 3.000 omwentelingen/min, en serum-/plasmamonsters zullen worden verzameld en bewaard bij -80°C totdat ze worden getest. Serumniveaus van hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP), Interleukine 1 (IL1) en 6 (IL 6) en TNF-alfa zullen worden gemeten als inflammatoire biomarker. Bovendien zullen auteurs het aantal witte bloedcellen (WBC), granulocyten, bloedplaatjes en bloedwaarden van nitrotirosine meten als markers van oxidatieve stress bij opname vóór coronaire angiografie en bij follow-up.

Statistische analyse Voor alle statistische analyses wordt SPSS versie 23.0 (IBM-statistieken) gebruikt. Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties (percentages) en continue variabelen als gemiddelde ± standaarddeviatie. Voor vergelijkingen tussen prediabetica en normoglycemics (controles) met een normale epicardiale endotheliale functie en die met epicardiale endotheliale disfunctie, zal propensity score matching worden ontwikkeld op basis van de voorspelde waarschijnlijkheden van een multivariabel logistisch regressiemodel dat mortaliteit en gebeurtenissen voorspelt op basis van leeftijd, geslacht, hypertensie, dyslipidemie , rookgeschiedenis, familiegeschiedenis, baselinetherapieën, metabole kenmerken en coronaire laesies. Totale overleving en gebeurtenisvrije overleving zullen gepresenteerd worden met behulp van Kaplan-Meier overlevingscurven, en vergeleken worden met behulp van de log-rank test. Univariabele Cox-modellen zullen vervolgens worden gebruikt om gebeurtenisrisico's te vergelijken. De resulterende hazard ratio's (HR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) worden gerapporteerd. Tweezijdige P-waarden <.05 worden gebruikt om statistische significantie aan te geven.