Prediabetes ja ei-obstruktiivinen sepelvaltimon ateroskleroosi.

JOHDANTO Prediabetes on heterogeeninen patologinen tila, joka diagnosoidaan todisteiden perusteella, että plasman paastoglukoosi on ≥ 5,6 mmol/L mutta <7,0 mmol/L (100-125 mg/dl; heikentynyt paastoglukoosi [IFG]), 2 tunnin glukoosi ≥ 7,8 mmol/l mutta <11,1 mmol/l 75 g:n suun kautta otettavan glukoosinsietotestin (GTT) aikana (140-199 mg/dl; heikentynyt glukoositoleranssi [IGT]) tai plasman hemoglobiini (Hb) A1c ≥5,7 %, mutta <6,5 %. Epidemiologiset tiedot vahvistavat esidiabeteksen kasvavaksi sairaudeksi, jonka esiintyvyys Yhdysvaltojen aikuisväestössä on yli 38 %. Prediabeetikoilla on kuitenkin lisääntynyt riski sairastua diabetekseen ja sydän- ja verisuonisairauksiin, mikä sitten liittyy huonompaan ennusteeseen. Yleistä patogeenistä mekanismia, joka yhdistää esidiabeteksen sydän- ja verisuonitauteihin, edustaa sepelvaltimon toimintahäiriön varhainen puhkeaminen. Näyttää intuitiiviselta spekuloida, että prediabeetikot sairastavilla hyperglykemia voi varhaisessa vaiheessa ehtiä sepelvaltimon toimintahäiriön, koska tulehdukselliset ja oksidatiiviset prosessit hyperaktivoituvat sepelvaltimoiden intimapinnan peittävän endoteelin tasolla. Tähän mennessä prediabeetikon sepelvaltimon toimintahäiriö on hyvin karakterisoitu indusoidun endoteelin toimintahäiriön hyperglykemiasta. Itse asiassa prediabeetikon endoteelin toimintahäiriölle on ominaista verisuonten laajentumisen menetys vasteena pelkkään stressiin, joka on indusoitu okklusiivisen mansetin vapautumisesta (virtausvälitteinen laajentuminen) tai farmakologisista ärsykkeistä, jotka aiheuttavat typpioksidin (NO) syntaasin aktivaatiota, kuten asetyylikoliini. Lisäksi diabetesta sairastavilla hyperglykemia voi aiheuttaa endoteelin toimintahäiriötä, joka on ilmeinen ateroskleroosin varhaisessa patogeneesissä, kuten se voi olla potilailla, joilla on non-obstruktiivinen sepelvaltimon ahtauma (NOCS). Tämä varhainen sepelvaltimon toimintahäiriön puhkeaminen esidiabeetikot voi kuitenkin toissijaisesti johtaa huonompaan ennusteeseen lisääntyvien suurten haitallisten sydäntapahtumien (MACE) vuoksi. Toisaalta kirjallisuudessa on olemassa suuri ristiriita prediabeetikon NOCS:n ja siihen liittyvien kliinisten tulosten välisestä korrelaatiosta. Itse asiassa kirjoittajat ilmoittivat äskettäin, että oireettomat esidiabeetikot, jotka oli otettu mukaan sepelvaltimotaudin varhaiseen havaitsemiseen ja jotka arvioitiin sepelvaltimon tietokonetomografiaangiografialla, eivät liittyneet lisääntyneeseen subkliinisen sepelvaltimon ateroskleroosin riskiin. Päinvastoin, koska hyperglykemia voi indusoida esidiabeetikoilla tulehdus- ja oksidatiivisten reittien korkeamman ilmentymisen, nämä useat muuttuneet molekyylireitit voivat näin ollen aiheuttaa endoteelin toimintahäiriön. Kuitenkin rajalliset tiedot ovat todella ilmeisiä glykeemisen tilan vaikutuksesta subkliinisen sepelvaltimon ateroskleroosin riskiin NOCS-prediabeettisilla potilailla verrattuna normoglykeemisiin potilaisiin. Siksi kirjoittajan tutkimuksen hypoteesi on ensimmäinen, että NOCS-prediabeetikot vs. normoglykeemiset voivat sisältää korkeamman tason tulehdus- ja oksidatiivisia markkereita. Toiseksi nämä muuttuneet reitit voivat johtaa varhaiseen endoteelin toimintahäiriöön myös yksisuolen NOCS:n läsnä ollessa. Lopuksi, tämä patogeeninen tila voi myöhemmin vaikuttaa huonompaan ennusteeseen prediabeetikoilla vs. normoglykeemisillä potilailla. Kirjoittajien tutkimuksen tavoitteena on todellakin tutkia endoteelin toimintahäiriötä ja siihen liittyvää MACE:tä 24 kuukauden seurannassa prediabeettisilla vs. normoglykeemisillä potilailla, joilla on diagnosoitu yksisuonen NOCS, joka on diagnosoitu sepelvaltimon angiografialla ja asetyylikoliini-infuusiolla.

MENETELMÄT Tekijät seulovat Cardarellin sairaalan kardiologian laitoksella, Napolissa, Italiassa ja sydän- ja verisuonitautien osastolla, Johannes Paavali II:n tutkimus- ja hoitosäätiössä Campobassossa, Italiassa potilaita, joilla on stabiili angina pectoris ja joiden stressitesti on positiivinen sydänlihaksen iskemian varalta. , eikä kliinisten oireiden tiheys, kesto tai voimakkuus muutu 4 viikon kuluessa, ja se ohjataan sepelvaltimoangiografiaan. Näille potilaille tehdään kuitenkin sepelvaltimon angiografia, ja 267 potilasta, joilla on merkkejä vasemman etummaisen laskeutuvan (LAD) sepelvaltimon NOCS:stä (<50 % luminaalinen ahtauma) ja joilla ei ole fysiologisesti merkittävää fraktiovirtausreserviä (FFR > 0,80), otetaan prospektiivisesti tietokanta. Yksisuonen LAD-NOCS-diagnoosin jälkeen tekijät arvioivat näillä potilailla endoteelin sepelvaltimoiden toiminnan lähtötilanteessa ja jokaisen asetyylikoliini-infuusion jälkeen. Nämä potilaat jaetaan kuitenkin potilaisiin, joilla on normaali endoteelitoiminta, vs. potilaisiin, joilla on endoteelin toimintahäiriö. Potilaat, joilla ei ole sepelvaltimon angiografialla todettua sepelvaltimotautia, sekä obstruktiivista että ei-obstruktiivista ahtautta, vasemman kammion ejektiofraktio <50%, aiempi sydäninfarkti, aikaisempi perkutaaninen sepelvaltimointerventio ja/tai sepelvaltimon ohitusleikkaus, Tako-tsubo-kardiomyopatia, sydänlihastulehdus, munuaisten vajaatoiminta tai aivohalvaus suljetaan pois. Tähän mennessä tutkimukseen otetaan peräkkäin 86 sovitettua taipumuspistemäärää (PSM) esidiabeetikasta ja 86 PSM-normoglykeemistä. IFG ja IGT määrittelevät esidiabeteksen HbA1c-arvolla 6,4 % (1). Kaikkien angiografisten tietojen analyysit tekevät interventiokardiologit, jotka ovat sokeutuneet potilaiden luokitteluun, ja he tarkastelevat valitut NOCS-tapaukset. Yön yli paaston jälkeen plasman glukoosi- ja glykoitunut hemoglobiini (HbA1c) -tasot mitataan käyttämällä entsymaattisia määrityksiä. Campanian yliopiston Luigi Vanvitellin lääketieteellisen, kirurgisen, neurologisen, ikääntymisen ja aineenvaihduntatieteiden laitoksella, Italiassa, kirjoittajat harjoittavat kaikille potilaille neljännesvuosittaista kliinistä arviointia, rutiinianalyysejä, plasman glukoosi- ja glykoituneiden hemoglobiinitasojen (HbA1c) mittauksia ja kardiovaskulaarinen arviointi avohoidossa 24 kuukauden ajan koronarografian jälkeen. Tutkimuksen päätepisteitä ovat oksidatiivisen stressin, tulehduksellisen sävyn ja MACE:n arviointi 24 kuukauden seurannassa. Tutkimus tehdään Helsingin julistuksen mukaisesti. Kaikkien osallistuvien laitosten eettiset toimikunnat hyväksyvät pöytäkirjan. Kaikille potilaille tiedotetaan tutkimuksen luonteesta ja he antavat kirjallisen tietoisen ja allekirjoitetun suostumuksensa tutkimukseen osallistumiseen.

Sepelvaltimon angiografia ja endoteelin toiminnan arviointi. Kokenut lääkäri suorittaa rutiininomaisen diagnostisen sepelvaltimon angiografian (General Electric, Discovery IGS 740) käyttämällä tavallisia kliinisiä protokollia. Sepelvaltimon angiografia suoritetaan sellaisten potilaiden erottamiseksi ja valitsemiseksi, joilla on yksisuonen LAD ja NOCS, ahtauma < 50 % verisuonen luumenista ja fraktioitu virtausreservi (FFr) > 0,80 (8, 9). Yksisuonen LAD-NOCS-diagnoosin jälkeen tutkijat arvioivat näillä potilailla endoteelin sepelvaltimoiden toiminnan lähtötilanteessa ja jokaisen asetyylikoliini-infuusion jälkeen. Sepelvaltimon halkaisija mitataan kuitenkin lähtötilanteessa ja asetyylikoliinin infuusion jälkeen riippumattoman tutkijan toimesta, joka on sokeutunut Doppler-nopeustiedoille, ja käyttämällä aiemmin kuvattua tietokonepohjaista kuva-analyysijärjestelmää. Asetyylikoliinin infuusioprotokolla lopetetaan, kun asetyylikoliinin suurin molaarinen pitoisuus (1 024 mol/l) saavutetaan (8). Endoteeliriippuvainen sepelvaltimon verenvirtaus (CBF) lasketaan sitten kaavalla: CBF ¼ p (keskimääräinen huippunopeus) (sepelvaltimon halkaisija/2)2 (8). CBF-laskelman tarkkailijoiden välinen ja tarkkailijan sisäinen toistettavuus on noin 5 %. Tämän jälkeen lasketaan CBF:n maksimaalinen prosentuaalinen lisäys vasteena asetyylikoliinille verrattuna lähtötilanteen CBF:ään, ja kaikki mittaukset suoritetaan segmentissä, joka on 5 mm distaalisesti Doppler-ohjainlangan kärjestä. Lisäksi jokaisen asetyylikoliini-infuusion jälkeen sepelvaltimon halkaisija mitataan samassa suonen segmentissä. Asetyylikoliinin maksimaalinen vaikutus ilmaistaan ​​sepelvaltimon halkaisijan prosentuaalisena muutoksena käyttämällä kvantitatiivista sepelvaltimon angiografiaa (QCA, Medis Corporation, Leiden, Alankomaat) (edustaa epikardiaalisen endoteelin toimintaa) ja prosentuaalisena muutoksena CBF:ssä (esittää mikrovaskulaarista endoteelin toimintaa) suhteessa perusviiva (8).

Biokemialliset analyysit. Laskimoverinäytteet, jotka on otettu kaikilta tutkimuksen osallistujilta lähtötilanteessa ja seurantavaiheiden aikana, sentrifugoidaan nopeudella 3 000 kierrosta/min, ja seerumi/plasmanäytteet kerätään ja säilytetään -80 °C:ssa määritykseen asti. Korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin (hs-CRP), interleukiini 1:n (IL1) ja 6:n (IL 6) sekä TNF-alfan seerumitasoja mitataan tulehduksellisena biomarkkerina. Lisäksi kirjoittajat mittaavat valkosolujen (WBC), granulosyyttien, verihiutaleiden ja nitrotirosiinin veriarvoja oksidatiivisen stressin merkkiaineina ennen sepelvaltimon angiografiaa ja seurannassa.

Tilastollinen analyysi Kaikissa tilastollisissa analyyseissä käytetään SPSS-versiota 23.0 (IBM-tilastot). Kategoriset muuttujat esitetään taajuuksina (prosentteina) ja jatkuvat muuttujat keskiarvona ± keskihajonta. Vertailua varten prediabeetikoiden ja normoglykeemisten (kontrollien) välillä, joilla on normaali epikardiaalisen endoteelin toimintahäiriö, sekä potilaiden, joilla on epikardiaalisen endoteelin toimintahäiriö, taipumuspisteiden yhteensopivuus kehitetään monimuuttujalogistisen regressiomallin ennustetuista todennäköisyyksistä, jotka ennustavat kuolleisuutta ja tapahtumia iän, sukupuolen, verenpainetaudin ja dyslipidemian mukaan. , tupakointihistoria, sukuhistoria, lähtötason hoidot, aineenvaihduntaominaisuudet ja sepelvaltimovauriot. Kokonaiseloonjääminen ja tapahtumaton eloonjääminen esitetään Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrillä ja niitä verrataan log-rank-testillä. Yksimuuttujia Cox-malleja käytetään sitten tapahtumariskien vertailuun. Tuloksena saadut vaarasuhteet (HR) ja 95 %:n luottamusvälit (CI:t) raportoidaan. Kaksisuuntaiset P-arvot <0,05 osoittavat tilastollista merkitsevyyttä.