Prediabetes og ikke-obstruktiv koronar aterosklerose.

INNLEDNING Prediabetes er en heterogen patologisk tilstand diagnostisert av bevis på fastende plasmaglukose på ≥5,6 mmol/L, men <7,0 mmol/L (100-125 mg/dL; nedsatt fastende glukose [IFG]), en 2-timers glukose på ≥ 7,8 mmol/L, men <11,1 mmol/L under en 75 g oral glukosetoleransetest (GTT) (140-199 mg/dL; nedsatt glukosetoleranse [IGT]), eller en plasmahemoglobin (Hb) A1c på ≥5,7 %, men <6,5 %. Epidemiologiske data bekrefter prediabetes som en økende sykdom med en prevalens i den voksne befolkningen i USA >38 %. Prediabetikere har imidlertid en økt risiko for å utvikle diabetes og hjerte- og karsykdommer, og deretter forbundet med dårligere prognose. Den vanlige patogene mekanismen som knytter prediabetes til kardiovaskulær sykdom er representert ved den tidlige oppblomstringen av koronararteriedysfunksjon. Det ser intuitivt ut å spekulere i at hyperglykemi hos prediabetikere tidlig kan betinge koronararteriedysfunksjonen, ved en hyperaktivering av inflammatoriske og oksidative prosesser på nivå med endotel som dekker intima-overflaten til koronarkar. Til dags dato er koronararteriedysfunksjonen hos prediabetikere godt preget av endoteldysfunksjonen hyperglykemi indusert. Faktisk er endoteldysfunksjonen hos prediabetikere preget av tap av vasodilatasjon som respons på ren stress indusert av frigjøring av en okklusiv mansjett (strømmediert dilatasjon) eller farmakologiske stimuli som forårsaker nitrogenoksid (NO) syntaseaktivering som acetylkolin. I tillegg kan hyperglykemi hos prediabetikere indusere endotelial dysfunksjon som er tydelig i den tidlige patogenesen av aterosklerose, slik det kan være for pasienter med ikke-obstruktiv koronar stenose (NOCS). Imidlertid kan denne tidlige oppblomstringen av koronararteriedysfunksjon hos prediabetikere sekundært føre til dårligere prognose ved et økende antall Major Adverse Cardiac Events (MACE). På den annen side eksisterer det faktisk en stor uoverensstemmelse i litteraturen om sammenhengen mellom NOCS hos prediabetikere og de tilhørende kliniske resultatene. Faktisk rapporterte forfattere nylig at asymptomatiske prediabetikere som ble registrert for tidlig påvisning av koronararteriesykdom, og vurdert ved koronar computertomografi angiografi, ikke var assosiert med økt risiko for subklinisk koronar aterosklerose. Tvert imot, fordi hyperglykemien kan indusere hos prediabetikere et høyere uttrykk for inflammatoriske og oksidative veier, kan disse multiple endrede molekylveiene følgelig betinge en endotelial dysfunksjon. Imidlertid er begrensede data faktisk tydelige om virkningen av den glykemiske statusen på risikoen for subklinisk koronar aterosklerose hos NOCS-prediabetikere sammenlignet med normoglykemiske pasienter. Derfor vil forfatterstudiehypotesen først være at NOCS prediabetikere vs. normoglykemiske kan presentere et høyere nivå av inflammatoriske og oksidative markører. For det andre kan disse endrede banene føre til en tidlig endotelial dysfunksjon også i nærvær av monovessel NOCS. Til slutt kan denne patogene statusen i ettertid betinge den dårligere prognosen hos prediabetikere sammenlignet med normoglykemiske. Faktisk vil forfatternes studiemål være å undersøke endoteldysfunksjonen og den relaterte MACE ved 24 måneders oppfølging hos prediabetikere vs. normo-glykemiske personer med diagnose monovessel NOCS diagnostisert ved koronar angiografi og infusjon av acetylkolin.

METODER Forfatterne vil undersøke pasienter som har stabil angina pectoris, med en positiv stresstest for hjerte- og karsykdommer ved avdelingen for kardiologi, Hospital Cardarelli, Napoli, Italia, og ved avdelingen for hjerte- og karsykdommer, John Paul II Research and Care Foundation, Campobasso, Italia. , og ingen endring i frekvens, varighet eller intensitet av kliniske symptomer innen 4 uker, og henvist til koronar angiografi. Imidlertid vil disse pasientene motta en koronar angiografi, og 267 pasienter med tegn på venstre anterior descendens (LAD) koronar NOCS (<50 % luminal stenose), og ingen fysiologisk signifikant fraksjonell strømningsreserve (FFR >0,80), vil prospektivt gå inn i en database. Etter diagnosen monokar LAD-NOCS, vil forfatterne evaluere den endoteliale koronare vaskulære funksjonen hos disse pasientene ved baseline og etter hver infusjon av acetylkolin. Disse pasientene vil imidlertid bli delt inn i individer med normal endotelfunksjon kontra individer med endotelial dysfunksjon. Pasienter uten koronar sykdom påvist ved koronar angiografi, tilstedeværelse av både obstruktiv og ikke-obstruktiv stenose, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 %, tidligere hjerteinfarkt, tidligere perkutan koronar intervensjon og/eller koronar bypass, Tako-tsubo kardiomyopati, myokarditt, nedsatt nyrefunksjon eller hjerneslag vil bli ekskludert. Til dags dato vil 86 prediabetikere (PSM) og 86 PSM-normoglykemikere bli registrert fortløpende i studien. Prediabetes vil bli definert av IFG, og IGT med en HbA1c-verdi i området 6,4 % (1). Analysene av alle angiografiske data vil bli utført av intervensjonskardiologene, blindet for pasientkategorisering, som vil gjennomgå utvalgte tilfeller med NOCS. Etter faste over natten vil plasmaglukose og glykert hemoglobin (HbA1c)-nivåer bli målt ved hjelp av enzymatiske analyser. Ved Institutt for medisinske, kirurgiske, nevrologiske, aldring og metabolske vitenskaper, University of Campania "Luigi Vanvitelli", Italia, vil forfattere øve for alle pasienter kvartalsvis klinisk evaluering, rutineanalyser, plasmaglukose og glykert hemoglobin (HbA1c) nivåmålinger, og kardiovaskulær evaluering som poliklinisk i 24 måneder etter koronarografien. Studiens endepunkt vil være vurdering av oksidativt stress, inflammatorisk tonus og MACE ved 24 måneders oppfølging. Studien vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen. De etiske komiteene til alle deltakende institusjoner vil godkjenne protokollen. Alle pasienter vil bli informert om studiens karakter, og vil gi sitt skriftlige informerte og signerte samtykke til å delta i studien.

Koronar angiografi og endotelfunksjonsvurdering. Erfaren lege vil utføre rutinediagnostisk koronar angiografi (General Electric, Discovery IGS 740) ved å bruke standard kliniske protokoller. Koronar angiografi vil bli utført for å diskriminere og selektere pasienter med monovessel LAD og NOCS, som stenose <50 % av karlumen, og med en fraksjonert strømningsreserve (FFr) >0,80 (8, 9). Etter diagnosen monokar LAD-NOCS, vil forfattere hos disse pasientene evaluere den endoteliale koronare vaskulære funksjonen ved baseline og etter hver infusjon av acetylkolin. Imidlertid vil koronararteriediameteren bli målt ved baseline og etter infusjon av acetylkolin av en uavhengig etterforsker som er blindet for Dopplerhastighetsdata, og ved bruk av et tidligere beskrevet datamaskinbasert bildeanalysesystem. Infusjonsprotokollen for acetylkolin vil bli avsluttet når den høyeste molare konsentrasjonen av acetylkolin (1 024 mol/l) er nådd (8). Endotelavhengig koronar blodstrøm (CBF) vil deretter bli beregnet med formelen: CBF ¼ p(gjennomsnittlig topphastighet)(koronararteriediameter/2)2 (8). Interobservatør- og intraobservatørreproduserbarheten til CBF-beregningen vil være omtrent 5 %. Den maksimale prosentvise økningen i CBF som respons på acetylkolin sammenlignet med CBF ved baseline vil deretter bli beregnet, og alle målinger vil bli utført i segmentet 5 mm distalt til tuppen av Doppler-ledetråden. Etter hver acetylkolininfusjon vil dessuten koronararteriediameteren bli målt i samme segment av karet. Den maksimale effekten av acetylkolin vil uttrykkes som prosent endring i koronararteriediameter ved bruk av kvantitativ koronar angiografi (QCA, Medis Corporation, Leiden, Nederland) (representerer epikardiell endotelfunksjon) og prosent endring i CBF (representerer mikrovaskulær endotelfunksjon) ift. grunnlinje (8).

Biokjemiske analyser. Venøse blodprøver, innhentet fra alle deltakerne i studien ved baseline og under oppfølgingsfaser, vil bli sentrifugert med 3000 rotasjoner/min, og serum/plasmaprøver vil bli samlet inn og lagret ved -80°C inntil analysert. Serumnivåer av høysensitivt C-reaktivt protein (hs-CRP), Interleukine 1 (IL1) og 6 (IL 6), og TNF alfa vil bli målt som en inflammatorisk biomarkør. I tillegg vil forfattere måle antall hvite blodlegemer (WBC), granulocytter, blodplater og blodverdier av Nitrotirosin som markører for oksidativt stress ved innleggelse før koronar angiografi og ved oppfølging.

Statistisk analyse SPSS versjon 23.0 (IBM-statistikk) vil bli brukt for alle statistiske analyser. Kategoriske variabler vil bli presentert som frekvenser (prosentandeler), og kontinuerlige variabler som gjennomsnitt ± standardavvik. For sammenligninger mellom prediabetikere og normoglykemiske (kontroller) med normal epikardiell endotelfunksjon og de med epikardiell endotel dysfunksjon, vil tilbøyelighetsskårematching bli utviklet fra de predikerte sannsynlighetene for en multivariabel logistisk regresjonsmodell som forutsier dødelighet og hendelser i henhold til alder, kjønn, hypertensjon, dyslipidemi , røykehistorie, familiehistorie, baseline terapier, metabolske egenskaper og koronare lesjoner. Total overlevelse og hendelsesfri overlevelse vil bli presentert ved hjelp av Kaplan-Meier overlevelseskurver, og sammenlignet med log-rank test. Univariable Cox-modeller vil deretter bli brukt til å sammenligne hendelsesrisikoer. De resulterende fareforholdene (HR) og 95 % konfidensintervaller (CI) vil bli rapportert. To-halede P-verdier <.05 vil bli tatt for å indikere statistisk signifikans.