- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03553030
Prédiabète et athérosclérose coronarienne non obstructive.
L'apparition précoce d'un dysfonctionnement de l'artère coronaire chez les patients prédiabétiques présentant une sténose coronarienne monovasculaire non obstructive peut conditionner des événements cardiaques indésirables majeurs à 24 mois de suivi.
Objectifs : Le prédiabète peut conditionner un dysfonctionnement précoce de l'endothélium et le développement d'une sténose coronarienne non obstructive (NOCS). En effet, l'objectif de l'étude des auteurs était d'étudier la dysfonction endothéliale et les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) chez les sujets prédiabétiques par rapport aux sujets normoglycémiques.
Matériels et méthodes : 308 patients présentant des signes de NOCS coronaire descendante antérieure gauche (LAD) (sténose luminale < 50 %), seront entrés de manière prospective dans une base de données. Après évaluation de la dysfonction coronarienne endothéliale par perfusion d'acétilcoline, 86 prédiabétiques appariés par score de propension (PSM) et 86 normoglycémiques PSM seront consécutivement inscrits dans l'étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
INTRODUCTION Le prédiabète est une pathologie hétérogène diagnostiquée par la mise en évidence d'une glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L mais < 7,0 mmol/L (100-125 mg/dL ; glycémie à jeun altérée [IFG]), une glycémie sur 2 heures ≥ 7,8 mmol/L mais <11,1 mmol/L lors d'un test de tolérance au glucose (GTT) oral de 75 g (140-199 mg/dL ; tolérance altérée au glucose [IGT]), ou une hémoglobine plasmatique (Hb) A1c ≥5,7 % mais <6,5 %. Les données épidémiologiques confirment que le prédiabète est une maladie en augmentation avec une prévalence dans la population adulte des États-Unis > 38 %. Cependant, les prédiabétiques présentent un risque accru de développer un diabète, et des maladies cardiovasculaires, alors associés à un pronostic plus défavorable. Le mécanisme pathogénique commun reliant le prédiabète aux maladies cardiovasculaires est représenté par l'apparition précoce d'un dysfonctionnement des artères coronaires. Il semble intuitif de supposer que, chez les prédiabétiques, l'hyperglycémie peut conditionner précocement le dysfonctionnement de l'artère coronaire, par une hyperactivation des processus inflammatoires et oxydatifs au niveau de l'endothélium recouvrant la surface intima des vaisseaux coronaires. A ce jour, le dysfonctionnement de l'artère coronaire chez les prédiabétiques est bien caractérisé par le dysfonctionnement de l'endothélium induit par l'hyperglycémie. En fait, la dysfonction endothéliale chez les prédiabétiques se caractérise par une perte de vasodilatation en réponse à un stress pur induit par la libération d'une manchette occlusive (dilatation médiée par le flux) ou par des stimuli pharmacologiques provoquant l'activation de l'oxyde nitrique (NO) synthase comme l'acétylcholine. De plus, chez les prédiabétiques, l'hyperglycémie peut induire un dysfonctionnement endothélial évident dans la pathogenèse précoce de l'athérosclérose, comme cela peut être le cas pour les patients atteints de sténose coronarienne non obstructive (NOCS). Cependant, cette insurrection précoce de dysfonctionnement de l'artère coronaire chez les prédiabétiques peut secondairement conduire à une détérioration du pronostic par un nombre croissant d'événements cardiaques indésirables majeurs (MACE). D'autre part, il existe en fait une grande discordance dans la littérature sur la corrélation entre le NOCS chez les prédiabétiques et les résultats cliniques associés. En fait, les auteurs ont récemment rapporté que les prédiabétiques asymptomatiques inscrits pour la détection précoce de la maladie coronarienne et évalués par angiographie par tomodensitométrie coronarienne n'étaient pas associés à un risque accru d'athérosclérose coronarienne subclinique. Au contraire, parce que l'hyperglycémie peut induire chez les prédiabétiques une expression plus élevée des voies inflammatoires et oxydatives, ces multiples voies moléculaires altérées peuvent par conséquent conditionner un dysfonctionnement endothélial. Cependant, des données limitées sont en fait évidentes sur l'impact de l'état glycémique sur le risque d'athérosclérose coronarienne subclinique chez les prédiabétiques NOCS par rapport aux patients normoglycémiques. Par conséquent, l'hypothèse de l'étude de l'auteur sera en premier lieu que les prédiabétiques NOCS par rapport aux normoglycémiques peuvent présenter un niveau plus élevé de marqueurs inflammatoires et oxydatifs. Deuxièmement, ces voies altérées peuvent conduire à un dysfonctionnement endothélial précoce également en présence de NOCS monovasculaire. Enfin, ce statut pathogène peut par la suite conditionner le plus mauvais pronostic chez les prédiabétiques vs les normoglycémiques. En effet, l'objectif de l'étude des auteurs sera d'étudier la dysfonction endothéliale et le MACE associé à 24 mois de suivi chez des sujets prédiabétiques par rapport à des sujets normoglycémiques avec un diagnostic de NOCS monovasculaire diagnostiqué par angiographie coronarienne et perfusion d'acétylcholine.
MÉTHODES Les auteurs dépisteront au Département de cardiologie, Hôpital Cardarelli, Naples, Italie, et au Département des maladies cardiovasculaires, Fondation Jean-Paul II pour la recherche et les soins, Campobasso, Italie, les patients souffrant d'angine de poitrine stable, avec un test d'effort positif pour l'ischémie myocardique , et aucun changement dans la fréquence, la durée ou l'intensité des symptômes cliniques dans les 4 semaines, et référé pour une angiographie de l'artère coronaire. Cependant, ces patients recevront une angiographie coronarienne, et 267 patients présentant des signes de NOCS coronaire descendante antérieure gauche (LAD) (sténose luminale < 50 %) et aucune réserve de débit fractionnaire physiologiquement significative (FFR > 0,80) entreront de manière prospective dans un base de données. Après le diagnostic de LAD-NOCS monovasculaire, les auteurs évalueront chez ces patients la fonction vasculaire coronarienne endothéliale au départ et après chaque perfusion d'acétylcholine. Cependant, ces patients seront divisés en sujets avec une fonction endothéliale normale vs sujets avec une dysfonction endothéliale. Patients sans maladie coronarienne détectée par angiographie coronarienne, présence de sténose obstructive et non obstructive, fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %, antécédent d'infarctus du myocarde, antécédent d'intervention coronarienne percutanée et/ou de pontage coronarien, cardiomyopathie de Tako-tsubo, myocardite, une insuffisance rénale ou un accident vasculaire cérébral seront exclus. À ce jour, 86 prédiabétiques appariés par score de propension (PSM) et 86 normoglycémiques PSM seront inscrits consécutivement dans l'étude. Le prédiabète sera défini par IFG et IGT avec une valeur d'HbA1c de l'ordre de 6,4 % (1). Les analyses de toutes les données angiographiques seront effectuées par les cardiologues interventionnels, en aveugle à la catégorisation des patients, qui examineront les cas sélectionnés avec NOCS. Après un jeûne d'une nuit, les taux plasmatiques de glucose et d'hémoglobine glyquée (HbA1c) seront mesurés à l'aide de dosages enzymatiques. Au Département des sciences médicales, chirurgicales, neurologiques, du vieillissement et métaboliques de l'Université de Campanie "Luigi Vanvitelli", Italie, les auteurs pratiqueront pour tous les patients une évaluation clinique trimestrielle, des analyses de routine, des mesures des niveaux de glucose plasmatique et d'hémoglobine glyquée (HbA1c), et évaluation cardiovasculaire en ambulatoire pendant 24 mois après la coronarographie. Les critères d'évaluation de l'étude seront l'évaluation du stress oxydatif, du tonus inflammatoire et du MACE à 24 mois de suivi. L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki. Les comités d'éthique de toutes les institutions participantes approuveront le protocole. Tous les patients seront informés de la nature de l'étude et donneront leur consentement éclairé et signé écrit pour participer à l'étude.
Angiographie coronarienne et évaluation de la fonction endothéliale. Un médecin expérimenté effectuera une coronarographie diagnostique de routine (General Electric, Discovery IGS 740) en utilisant des protocoles cliniques standard. Une angiographie coronarienne sera réalisée pour discriminer et sélectionner les patients avec LAD et NOCS monovasculaires, comme une sténose < 50 % de la lumière du vaisseau et avec une réserve de débit fractionné (FFr) > 0,80 (8, 9). Après le diagnostic de LAD-NOCS monovasculaire, chez ces patients, les auteurs évalueront la fonction vasculaire coronarienne endothéliale au départ et après chaque perfusion d'acétylcholine. Cependant, le diamètre de l'artère coronaire sera mesuré au départ et après la perfusion d'acétylcholine par un chercheur indépendant aveugle aux données de vitesse Doppler et à l'aide d'un système d'analyse d'image informatisé décrit précédemment. Le protocole de perfusion d'acétylcholine sera terminé lorsque la concentration molaire la plus élevée d'acétylcholine (1 024 mol/l) sera atteinte (8). Le débit sanguin coronaire dépendant de l'endothélium (DSC) sera alors calculé par la formule : DSC ¼ p(vitesse maximale moyenne)(diamètre de l'artère coronaire/2)2 (8). La reproductibilité inter observateur et intra observateur du calcul du CBF sera d'environ 5%. Le pourcentage maximal d'augmentation du CBF en réponse à l'acétylcholine par rapport au CBF initial sera ensuite calculé, et toutes les mesures seront effectuées dans le segment à 5 mm distal de la pointe du fil-guide Doppler. De plus, après chaque perfusion d'acétylcholine, le diamètre de l'artère coronaire sera mesuré dans le même segment du vaisseau. L'effet maximal de l'acétylcholine sera exprimé en pourcentage de changement du diamètre de l'artère coronaire à l'aide d'une coronarographie quantitative (QCA, Medis Corporation, Leiden, Pays-Bas) (représentant la fonction endothéliale épicardique) et en pourcentage de changement du DSC (représentant la fonction endothéliale microvasculaire) par rapport à ligne de base (8).
Analyses biochimiques. Des échantillons de sang veineux, obtenus de tous les participants à l'étude au départ et pendant les phases de suivi, seront centrifugés à 3 000 rotations/min, et des échantillons de sérum/plasma seront prélevés et conservés à -80 °C jusqu'à ce qu'ils soient analysés. Les taux sériques de protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP), d'interleukine 1 (IL1) et 6 (IL 6) et de TNF alpha seront mesurés en tant que biomarqueur inflammatoire. De plus, les auteurs mesureront le nombre de globules blancs (GB), de granulocytes, de plaquettes et les valeurs sanguines de la nitrotirosine en tant que marqueurs du stress oxydatif à l'admission avant l'angiographie coronarienne et lors du suivi.
Analyse statistique SPSS version 23.0 (statistiques IBM) sera utilisé pour toutes les analyses statistiques. Les variables catégorielles seront présentées sous forme de fréquences (pourcentages) et les variables continues sous forme de moyenne ± écart type. Pour les comparaisons entre les prédiabétiques et les normoglycémiques (témoins) avec une fonction endothéliale épicardique normale et ceux avec une dysfonction endothéliale épicardique, l'appariement des scores de propension sera développé à partir des probabilités prédites d'un modèle de régression logistique multivariable prédisant la mortalité et les événements selon l'âge, le sexe, l'hypertension, la dyslipidémie , antécédents de tabagisme, antécédents familiaux, thérapies de base, caractéristiques métaboliques et lésions coronariennes. La survie globale et la survie sans événement seront présentées à l'aide des courbes de survie de Kaplan-Meier et comparées à l'aide du test du log-rank. Des modèles de Cox univariés seront ensuite utilisés pour comparer les risques d'événements. Les rapports de risque (HR) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % qui en résultent seront rapportés. Les valeurs P bilatérales <0,05 seront prises pour indiquer la signification statistique.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Naples, Italie, 80138
- Raffaele Marfella
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- âgé > 18 ans.
- < 75 ans.
- sténose coronarienne monovasculaire non obstructive (sténose < 50 % de la lumière de l'artère coronaire)
Critère d'exclusion:
- syndrome coronarien aigu,
- présence de sténose à la fois obstructive et non obstructive,
- fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %,
- infarctus du myocarde antérieur,
- intervention coronarienne percutanée antérieure et/ou pontage coronarien,
- Cardiomyopathie tako-tsubo,
- myocardite,
- fonction rénale altérée
- accident vasculaire cérébral
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cas-témoins
- Perspectives temporelles: Rétrospective
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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prédiabétiques
patients avec un diagnostic de prédiabète.
|
Chez tous les patients, les auteurs ont réalisé une angiographie de l'artère coronaire pour la détection d'une sténose de l'artère coronaire.
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normo glycémiques (témoins)
patients sans diagnostic de prédiabète.
|
Chez tous les patients, les auteurs ont réalisé une angiographie de l'artère coronaire pour la détection d'une sténose de l'artère coronaire.
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Événements cardiaques indésirables majeurs (MACE).
Délai: 24mois.
|
Les auteurs étudieront le MACE, en tant que post-procédure et suivi de l'angine de poitrine, de l'accident vasculaire cérébral, de l'infarctus du myocarde et de la réhospitalisation pour syndrome coronarien aigu.
|
24mois.
|
Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Autres numéros d'identification d'étude
- SecondUNI28.5.2018
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