Stan przedcukrzycowy i nieobturacyjna miażdżyca naczyń wieńcowych.

WPROWADZENIE Stan przedcukrzycowy jest niejednorodnym stanem patologicznym rozpoznawanym na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo ≥5,6 mmol/l, ale <7,0 mmol/l (100-125 mg/dl; nieprawidłowa glikemia na czczo [IFG]), 2-godzinnej glikemii ≥ 7,8 mmol/l, ale <11,1 mmol/l podczas doustnego testu tolerancji glukozy (GTT) z obciążeniem 75 g (140-199 mg/dl; upośledzona tolerancja glukozy [IGT]) lub stężenie hemoglobiny w osoczu (Hb) A1c ≥5,7%, ale <6,5%. Dane epidemiologiczne potwierdzają, że stan przedcukrzycowy jest chorobą zwiększającą się z częstością występowania w populacji dorosłych Stanów Zjednoczonych >38%. Jednak stan przedcukrzycowy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych, co wiąże się z gorszym rokowaniem. Wspólny mechanizm patogenetyczny łączący stan przedcukrzycowy z chorobami sercowo-naczyniowymi jest reprezentowany przez wczesne pojawienie się dysfunkcji tętnic wieńcowych. Intuicyjnie wydaje się spekulować, że w stanie przedcukrzycowym hiperglikemia może wcześnie warunkować dysfunkcję tętnic wieńcowych poprzez nadmierną aktywację procesów zapalnych i oksydacyjnych na poziomie śródbłonka pokrywającego błonę wewnętrzną naczyń wieńcowych. Do tej pory dysfunkcja tętnicy wieńcowej u osób ze stanem przedcukrzycowym jest dobrze scharakteryzowana przez dysfunkcję śródbłonka wywołaną hiperglikemią. W rzeczywistości dysfunkcja śródbłonka u osób ze stanem przedcukrzycowym charakteryzuje się utratą rozszerzenia naczyń w odpowiedzi na czysty stres wywołany przez zwolnienie mankietu okluzyjnego (rozszerzenie zależne od przepływu) lub bodźce farmakologiczne powodujące aktywację syntazy tlenku azotu (NO), takie jak acetylocholina. Ponadto u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym hiperglikemia może indukować dysfunkcję śródbłonka widoczną we wczesnej patogenezie miażdżycy, tak jak może to mieć miejsce u pacjentów z nieobturacyjnym zwężeniem naczyń wieńcowych (NOCS). Jednak ten wczesny wzrost dysfunkcji tętnic wieńcowych u osób ze stanem przedcukrzycowym może wtórnie prowadzić do pogorszenia rokowania przez rosnącą liczbę poważnych zdarzeń sercowych (ang. Major Adverse Cardiac Events, MACE). Z drugiej strony, w literaturze istnieje duża rozbieżność co do korelacji między NOCS w stanie przedcukrzycowym a wynikami klinicznymi z nimi związanymi. W rzeczywistości autorzy niedawno donieśli, że bezobjawowi pacjenci ze stanem przedcukrzycowym zakwalifikowani do wczesnego wykrywania choroby wieńcowej i oceniani za pomocą koronarograficznej tomografii komputerowej nie byli powiązani ze zwiększonym ryzykiem subklinicznej miażdżycy tętnic wieńcowych. Wręcz przeciwnie, ponieważ hiperglikemia może indukować u osób ze stanem przedcukrzycowym wyższą ekspresję szlaków zapalnych i oksydacyjnych, te liczne zmienione szlaki molekularne mogą w konsekwencji warunkować dysfunkcję śródbłonka. Jednak w rzeczywistości istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu stanu glikemii na ryzyko subklinicznej miażdżycy tętnic wieńcowych u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym NOCS w porównaniu z pacjentami z normoglikemią. W związku z tym autorska hipoteza badania jako pierwsza zakłada, że ​​osoby ze stanem przedcukrzycowym NOCS w porównaniu z normoglikemią mogą prezentować wyższy poziom markerów zapalnych i oksydacyjnych. Po drugie, te zmienione szlaki mogą prowadzić do wczesnej dysfunkcji śródbłonka, również w obecności jednonaczyniowych NOCS. Wreszcie, ten status patogenny może później warunkować gorsze rokowanie w stanie przedcukrzycowym w porównaniu z normoglikemią. Rzeczywiście, celem badań autorów będzie zbadanie dysfunkcji śródbłonka i związanego z nią MACE po 24 miesiącach obserwacji u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym w porównaniu z pacjentami z normoglikemią, u których rozpoznano jednonaczyniowe NOCS rozpoznane na podstawie koronarografii i wlewu acetylocholiny.

METODY Autorzy przeprowadzą badania przesiewowe w Klinice Kardiologii Szpitala Cardarelli w Neapolu we Włoszech oraz w Klinice Chorób Układu Krążenia Fundacji im. oraz brak zmian w częstości, czasie trwania lub nasileniu objawów klinicznych w ciągu 4 tygodni i skierowanie na koronarografię. Jednak u tych pacjentów zostanie wykonana koronarografia, a 267 pacjentów z objawami NOCS zstępującej przedniej lewej tętnicy wieńcowej (<50% zwężenia światła) i bez fizjologicznie istotnej rezerwy przepływu cząstkowego (FFR > 0,80) zostanie prospektywnie włączonych do Baza danych. Po rozpoznaniu jednonaczyniowego LAD-NOCS autorzy ocenią u tych pacjentów czynność naczyń wieńcowych śródbłonka na początku badania i po każdym wlewie acetylocholiny. Jednak ci pacjenci zostaną podzieleni na osobników z prawidłową czynnością śródbłonka i osobników z dysfunkcją śródbłonka. Pacjenci bez choroby wieńcowej wykrytej w angiografii wieńcowej, ze zwężeniem zarówno obturacyjnym, jak i bez niedrożności, frakcja wyrzutowa lewej komory <50%, przebyty zawał mięśnia sercowego, przebyta przezskórna interwencja wieńcowa i/lub pomostowanie wieńcowe, kardiomiopatia tako-tsubo, zapalenie mięśnia sercowego, zaburzenia czynności nerek lub udar zostaną wykluczone. Do tej pory 86 osób ze stanem przedcukrzycowym z dopasowaną oceną skłonności (PSM) i 86 z normoglikemią PSM zostanie kolejno włączonych do badania. Stan przedcukrzycowy zostanie określony przez IFG i IGT z wartością HbA1c w zakresie 6,4% (1). Analizy wszystkich danych angiograficznych będą wykonywane przez kardiologów interwencyjnych, nieświadomych kategoryzacji pacjentów, którzy dokonają przeglądu wybranych przypadków za pomocą NOCS. Po całonocnym poście, poziom glukozy i hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w osoczu zostanie zmierzony za pomocą testów enzymatycznych. Na Wydziale Nauk Medycznych, Chirurgicznych, Neurologicznych, Starzenia się i Metabolicznych Uniwersytetu Campania „Luigi Vanvitelli” we Włoszech, autorzy będą ćwiczyć dla wszystkich pacjentów kwartalną ocenę kliniczną, rutynowe analizy, pomiary poziomu glukozy w osoczu i hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz ocena kardiologiczna w warunkach ambulatoryjnych przez 24 miesiące po koronarografii. Punktami końcowymi badania będą ocena stresu oksydacyjnego, napięcia zapalnego i MACE po 24 miesiącach obserwacji. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Komisje etyczne wszystkich uczestniczących instytucji zatwierdzą protokół. Wszyscy pacjenci zostaną poinformowani o charakterze badania i wyrażą pisemną świadomą i podpisaną zgodę na udział w badaniu.

Koronarografia i ocena funkcji śródbłonka. Doświadczony lekarz przeprowadzi rutynową koronarografię diagnostyczną (General Electric, Discovery IGS 740) przy użyciu standardowych protokołów klinicznych. Koronarografia zostanie wykonana w celu rozróżnienia i wyselekcjonowania pacjentów z jednonaczyniową LAD i NOCS, jako zwężenie światła naczynia <50% i frakcjonowaną rezerwą przepływu (FFr) >0,80 (8, 9). Po rozpoznaniu jednonaczyniowego LAD-NOCS, u tych pacjentów autorzy będą oceniać czynność naczyń wieńcowych śródbłonka na początku badania i po każdym wlewie acetylocholiny. Jednak średnica tętnicy wieńcowej będzie mierzona na początku badania i po wlewie acetylocholiny przez niezależnego badacza, który nie zna danych prędkości Dopplera i przy użyciu wcześniej opisanego komputerowego systemu analizy obrazu. Protokół infuzji acetylocholiny zostanie zakończony, gdy osiągnięte zostanie najwyższe stężenie molowe acetylocholiny (1024 mol/l) (8). Zależny od śródbłonka przepływ wieńcowy (CBF) zostanie następnie obliczony według wzoru: CBF ¼ p(średnia prędkość szczytowa)(średnica tętnicy wieńcowej/2)2 (8). Odtwarzalność obliczeń CBF między obserwatorami i między obserwatorami wyniesie około 5%. Następnie zostanie obliczony maksymalny procentowy wzrost CBF w odpowiedzi na acetylocholinę w porównaniu z CBF na linii podstawowej, a wszystkie pomiary zostaną wykonane w odcinku 5 mm dystalnie od końcówki prowadnika dopplerowskiego. Ponadto po każdym wlewie acetylocholiny będzie mierzona średnica tętnicy wieńcowej w tym samym odcinku naczynia. Maksymalny efekt acetylocholiny zostanie wyrażony jako procentowa zmiana średnicy tętnicy wieńcowej za pomocą ilościowej angiografii wieńcowej (QCA, Medis Corporation, Leiden, Holandia) (reprezentująca funkcję śródbłonka nasierdziowego) i procentowa zmiana CBF (reprezentująca funkcję śródbłonka naczyń mikrokrążenia) w stosunku do linia bazowa (8).

Analizy biochemiczne. Próbki krwi żylnej, pobrane od wszystkich uczestników badania na początku badania i podczas fazy kontrolnej, będą odwirowywane z prędkością 3000 obrotów/min, a próbki surowicy/osocza będą pobierane i przechowywane w temperaturze -80°C do czasu wykonania testu. Poziomy białka C-reaktywnego o wysokiej czułości (hs-CRP), interleukiny 1 (IL1) i 6 (IL 6) oraz TNF alfa będą mierzone jako biomarker stanu zapalnego. Ponadto autorzy zmierzą liczbę białych krwinek (WBC), granulocytów, płytek krwi i wartości nitrotyrozyny we krwi jako markerów stresu oksydacyjnego przy przyjęciu przed koronarografią i podczas obserwacji.

Analiza statystyczna SPSS w wersji 23.0 (IBM Statistics) będzie używany do wszystkich analiz statystycznych. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako częstości (procenty), a zmienne ciągłe jako średnia ± odchylenie standardowe. W celu porównania między pacjentami ze stanem przedcukrzycowym i normoglikemią (grupa kontrolna) z prawidłową czynnością śródbłonka nasierdziowego i pacjentami z dysfunkcją śródbłonka nasierdziowego, zostanie opracowane dopasowanie wyniku skłonności na podstawie przewidywanych prawdopodobieństw wielowymiarowego modelu regresji logistycznej przewidującego śmiertelność i zdarzenia w zależności od wieku, płci, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii , historia palenia tytoniu, wywiad rodzinny, podstawowe terapie, charakterystyka metaboliczna i zmiany w naczyniach wieńcowych. Całkowite przeżycie i przeżycie wolne od zdarzeń zostaną przedstawione za pomocą krzywych przeżycia Kaplana-Meiera i porównane za pomocą testu log-rank. Jednoczynnikowe modele Coxa zostaną następnie wykorzystane do porównania ryzyka zdarzeń. Otrzymane współczynniki ryzyka (HR) i 95% przedziały ufności (CI) zostaną zgłoszone. Dwustronne wartości P <0,05 zostaną przyjęte, aby wskazać istotność statystyczną.