Prediabetes a neobstrukční koronární ateroskleróza.

ÚVOD Prediabetes je heterogenní patologický stav diagnostikovaný na základě průkazu plazmatické glukózy nalačno ≥ 5,6 mmol/l, ale < 7,0 mmol/l (100–125 mg/dl; snížená glykémie nalačno [IFG]), glykémie za 2 hodiny ≥ 7,8 mmol/l, ale <11,1 mmol/l během 75g perorálního glukózového tolerančního testu (GTT) (140–199 mg/dl; zhoršená glukózová tolerance [IGT]), nebo plazmatický hemoglobin (Hb) A1c ≥5,7 %, ale <6,5 %. Epidemiologická data potvrzují prediabetes jako narůstající onemocnění s prevalencí v dospělé populaci Spojených států > 38 %. Prediabetici však představují zvýšené riziko rozvoje diabetu a kardiovaskulárních onemocnění, které jsou pak spojeny s horší prognózou. Společný patogenní mechanismus spojující prediabetes s kardiovaskulárním onemocněním představuje časný vznik dysfunkce koronárních tepen. Zdá se intuitivní spekulovat, že u prediabetiků může hyperglykémie časně podmiňovat dysfunkci koronárních tepen hyperaktivací zánětlivých a oxidačních procesů na úrovni endotelu pokrývajícího povrch intimy koronárních cév. K dnešnímu dni je dysfunkce koronárních tepen u prediabetiků dobře charakterizována endotelovou dysfunkcí vyvolanou hyperglykémií. Ve skutečnosti je endoteliální dysfunkce u prediabetiků charakterizována ztrátou vazodilatace v reakci na čistý stres vyvolaný uvolněním okluzivní manžety (průtokem zprostředkovaná dilatace) nebo farmakologickými stimuly způsobujícími aktivaci syntázy oxidu dusnatého (NO), jako je acetylcholin. Navíc u prediabetiků může hyperglykémie vyvolat endoteliální dysfunkci evidentní v časné patogenezi aterosklerózy, jako tomu může být u pacientů s neobstrukční koronární stenózou (NOCS). Toto brzké propuknutí dysfunkce koronárních tepen u prediabetiků však může sekundárně vést ke zhoršení prognózy rostoucím počtem závažných nežádoucích srdečních příhod (MACE). Na druhou stranu ve skutečnosti existuje v literatuře velký rozpor ohledně korelace mezi NOCS u prediabetiků a souvisejícími klinickými výsledky. Ve skutečnosti autoři nedávno uvedli, že asymptomatičtí prediabetici zařazení pro včasnou detekci onemocnění koronárních tepen a hodnocení pomocí koronární počítačové tomografie nejsou spojeni se zvýšeným rizikem subklinické koronární aterosklerózy. Naopak, protože hyperglykémie může vyvolat u prediabetiků vyšší expresi zánětlivých a oxidačních drah, mohou tyto mnohočetné změněné molekulární dráhy následně podmiňovat endoteliální dysfunkci. O vlivu glykemického stavu na riziko subklinické koronární aterosklerózy u prediabetiků s NOCS ve srovnání s normoglykemickými pacienty jsou však ve skutečnosti zřejmé omezené údaje. Proto hypotéza autorské studie bude první, že prediabetici NOCS vs. normoglykemici mohou vykazovat vyšší hladinu zánětlivých a oxidačních markerů. Za druhé, tyto změněné dráhy mohou vést k časné endoteliální dysfunkci také v přítomnosti monocévního NOCS. Nakonec tento patogenní stav může následně podmínit horší prognózu u prediabetiků oproti normoglykemikům. Cílem studie autorů bude skutečně vyšetřit endoteliální dysfunkci a související MACE po 24 měsících sledování u prediabetiků vs. normoglykemických jedinců s diagnózou monocévního NOCS diagnostikovaného koronarografií a infuzí acetylcholinu.

METODY Autoři budou vyšetřovat na Klinice kardiologie, Hospital Cardarelli, Neapol, Itálie, a na Oddělení kardiovaskulárních nemocí, John Paul II Research and Care Foundation, Campobasso, Itálie, pacienty se stabilní anginou pectoris, s pozitivním zátěžovým testem na ischemii myokardu a beze změny ve frekvenci, trvání nebo intenzitě klinických příznaků během 4 týdnů a odesláno na angiografii koronárních tepen. Tito pacienti však podstoupí koronarografii a 267 pacientů s průkazem levostranného sestupného (LAD) koronárního NOCS (<50% luminální stenóza) a bez fyziologicky významné frakční průtokové rezervy (FFR >0,80) vstoupí prospektivně do databáze. Po diagnóze monocévního LAD-NOCS autoři zhodnotí u těchto pacientů endoteliální koronární vaskulární funkci na začátku a po každé infuzi acetylcholinu. Tito pacienti však budou rozděleni na subjekty s normální endoteliální funkcí vs. subjekty s endoteliální dysfunkcí. Pacienti bez koronárního onemocnění detekovaného koronarografií, přítomnost obstrukční i neobstrukční stenózy, ejekční frakce levé komory <50 %, předchozí infarkt myokardu, předchozí perkutánní koronární intervence a/nebo koronární bypass, Tako-tsubo kardiomyopatie, myokarditida, porucha funkce ledvin nebo mozková mrtvice budou vyloučeny. K dnešnímu dni bude do studie po sobě zahrnuto 86 prediabetiků s propensity score matched (PSM) a 86 PSM normoglykemiků. Prediabetes bude definován pomocí IFG a IGT s hodnotou HbA1c v rozmezí 6,4 % (1). Analýzy všech angiografických dat budou prováděny intervenčními kardiology, zaslepenými ke kategorizaci pacientů, kteří zhodnotí vybrané případy s NOCS. Po celonočním hladovění budou pomocí enzymatických testů měřeny hladiny glukózy v plazmě a glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Na katedře lékařských, chirurgických, neurologických, stárnutí a metabolických věd, University of Campania "Luigi Vanvitelli", Itálie, budou autoři praktikovat u všech pacientů čtvrtletní klinické hodnocení, rutinní analýzy, měření hladiny glukózy v plazmě a glykovaného hemoglobinu (HbA1c) a kardiovaskulární hodnocení jako ambulantní pacienti po dobu 24 měsíců po koronarografii. Cílovými body studie bude hodnocení oxidačního stresu, zánětlivého tonusu a MACE po 24 měsících sledování. Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací. Protokol schválí etické komise všech zúčastněných institucí. Všichni pacienti budou informováni o povaze studie a dají svůj písemný informovaný a podepsaný souhlas s účastí ve studii.

Koronarografie a hodnocení endoteliálních funkcí. Zkušený lékař provede rutinní diagnostickou koronarografii (General Electric, Discovery IGS 740) za použití standardních klinických protokolů. Koronarografie bude provedena za účelem rozlišení a výběru pacientů s monocévní LAD a NOCS, jako stenóza <50 % lumen cévy a s frakcionovanou průtokovou rezervou (FFr) >0,80 (8, 9). Po diagnóze monocévního LAD-NOCS u těchto pacientů autoři zhodnotí endoteliální koronární vaskulární funkci na začátku a po každé infuzi acetylcholinu. Průměr koronární arterie však bude měřen na začátku a po infuzi acetylcholinu nezávislým výzkumným pracovníkem zaslepeným k datům Dopplerovy rychlosti a za použití dříve popsaného systému počítačové analýzy obrazu. Infuzní protokol acetylcholinu bude ukončen při dosažení nejvyšší molární koncentrace acetylcholinu (1 024 mol/l) (8). Endoteliálně závislý koronární průtok krve (CBF) bude poté vypočítán podle vzorce: CBF ¼ p (průměrná maximální rychlost) (průměr koronární arterie/2)2 (8). Reprodukovatelnost výpočtu CBF mezi pozorovateli a mezi pozorovateli bude asi 5 %. Poté bude vypočítáno maximální procento zvýšení CBF v reakci na acetylcholin ve srovnání s CBF na začátku a všechna měření budou provedena v segmentu 5 mm distálně ke špičce dopplerovského vodícího drátu. Navíc po každé infuzi acetylcholinu bude měřen průměr koronární arterie ve stejném segmentu cévy. Maximální účinek acetylcholinu bude vyjádřen jako procentuální změna průměru koronární tepny pomocí kvantitativní koronární angiografie (QCA, Medis Corporation, Leiden, Nizozemsko) (představující epikardiální endoteliální funkci) a procentuální změna v CBF (představující mikrovaskulární endoteliální funkci) vzhledem k základní linie (8).

Biochemické analýzy. Vzorky žilní krve, získané od všech účastníků studie na začátku a během následných fází, budou centrifugovány při 3000 otáčkách/min a vzorky séra/plazmy budou odebrány a skladovány při -80 °C až do testování. Jako zánětlivý biomarker budou měřeny sérové ​​hladiny vysoce citlivého C-reaktivního proteinu (hs-CRP), interleukinu 1 (IL1) a 6 (IL 6) a TNF alfa. Kromě toho budou autoři měřit počet bílých krvinek (WBC), granulocytů, krevních destiček a krevní hodnoty nitrotirosinu jako markerů oxidačního stresu při přijetí před koronarografií a při sledování.

Statistická analýza Pro všechny statistické analýzy bude použita SPSS verze 23.0 (statistika IBM). Kategoriální proměnné budou prezentovány jako frekvence (procenta) a spojité proměnné jako průměr ± standardní odchylka. Pro srovnání mezi prediabetiky a normoglykemiky (kontrolami) s normální epikardiální endoteliální funkcí a těmi s epikardiální endoteliální dysfunkcí bude vyvíjeno propensity score matching z předpokládaných pravděpodobností multivariabilního logistického regresního modelu predikujícího mortalitu a události podle věku, pohlaví, hypertenze, dyslipidémie , kuřácká anamnéza, rodinná anamnéza, základní terapie, metabolické charakteristiky a koronární léze. Celkové přežití a přežití bez příhody bude prezentováno pomocí Kaplan-Meierových křivek přežití a porovnáno pomocí log-rank testu. Univariabilní Coxovy modely pak budou použity k porovnání rizik událostí. Budou uvedeny výsledné poměry rizik (HR) a 95% intervaly spolehlivosti (CI). Dvoustranné hodnoty P < 0,05 budou považovány za indikaci statistické významnosti.