Prädiabetes und nicht obstruktive koronare Atherosklerose.

EINFÜHRUNG Prädiabetes ist ein heterogener pathologischer Zustand, der durch den Nachweis einer Nüchtern-Plasmaglukose von ≥ 5,6 mmol/l, aber < 7,0 mmol/l (100-125 mg/dl; beeinträchtigte Nüchternglukose [IFG]), einer 2-Stunden-Glukose von ≥, diagnostiziert wird 7,8 mmol/l, aber <11,1 mmol/l während eines oralen 75-g-Glukosetoleranztests (GTT) (140–199 mg/dl; beeinträchtigte Glukosetoleranz [IGT]) oder ein Plasmahämoglobin (Hb) A1c von ≥5,7 % aber <6,5 %. Epidemiologische Daten bestätigen Prädiabetes als eine zunehmende Krankheit mit einer Prävalenz in der erwachsenen Bevölkerung der Vereinigten Staaten von >38 %. Prädiabetiker stellen jedoch ein erhöhtes Risiko dar, an Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken, was dann mit einer schlechteren Prognose einhergeht. Der gemeinsame pathogene Mechanismus, der Prädiabetes mit kardiovaskulärer Erkrankung verbindet, wird durch das frühe Auftreten von Koronararteriendysfunktion repräsentiert. Es scheint intuitiv zu spekulieren, dass bei Prädiabetikern die Hyperglykämie die Koronararteriendysfunktion durch eine Hyperaktivierung von entzündlichen und oxidativen Prozessen auf der Ebene des Endothels, das die Intimaoberfläche von Koronargefäßen bedeckt, frühzeitig bedingen kann. Bis heute ist die koronare Arteriendysfunktion bei Prädiabetikern gut durch die durch Hyperglykämie induzierte Endotheldysfunktion gekennzeichnet. Tatsächlich ist die endotheliale Dysfunktion bei Prädiabetikern durch einen Verlust der Vasodilatation als Reaktion auf bloßen Stress gekennzeichnet, der durch das Lösen einer Verschlussmanschette (flussvermittelte Dilatation) oder pharmakologische Stimuli induziert wird, die eine Stickstoffmonoxid (NO)-Synthase-Aktivierung wie Acetylcholin verursachen. Darüber hinaus kann die Hyperglykämie bei Prädiabetikern eine endotheliale Dysfunktion induzieren, die sich in der frühen Pathogenese von Atherosklerose zeigt, wie dies bei Patienten mit nicht-obstruktiver Koronarstenose (NOCS) der Fall sein kann. Allerdings kann dieses frühe Auftreten von koronarer Dysfunktion bei Prädiabetikern sekundär zu einer schlechteren Prognose durch eine zunehmende Anzahl von Major Adverse Cardiac Events (MACE) führen. Andererseits besteht tatsächlich eine große Diskrepanz in der Literatur über die Korrelation zwischen NOCS bei Prädiabetikern und den damit verbundenen klinischen Ergebnissen. Tatsächlich berichteten Autoren kürzlich, dass asymptomatische Prädiabetiker, die zur Früherkennung einer koronaren Herzkrankheit aufgenommen und durch koronare Computertomographie-Angiographie untersucht wurden, nicht mit einem erhöhten Risiko einer subklinischen koronaren Atherosklerose verbunden waren. Im Gegenteil, da die Hyperglykämie bei Prädiabetikern eine höhere Expression von entzündlichen und oxidativen Wegen induzieren kann, können diese mehrfach veränderten molekularen Wege folglich eine endotheliale Dysfunktion bedingen. Allerdings liegen nur begrenzte Daten über den Einfluss des glykämischen Status auf das Risiko einer subklinischen koronaren Atherosklerose bei NOCS-Prädiabetikern im Vergleich zu normoglykämischen Patienten vor. Daher wird die Hypothese der Autorenstudie als erste lauten, dass NOCS-Prädiabetiker im Vergleich zu Normoglykämikern ein höheres Niveau an Entzündungs- und oxidativen Markern aufweisen können. Zweitens können diese veränderten Wege zu einer frühen endothelialen Dysfunktion führen, auch in Gegenwart von NOCS aus einem Gefäß. Schließlich kann dieser pathogene Status in der Folge die schlechtere Prognose bei Prädiabetikern gegenüber Normoglykämen bedingen. In der Tat wird das Studienziel der Autoren darin bestehen, die endotheliale Dysfunktion und die damit verbundene MACE nach 24 Monaten der Nachsorge bei Prädiabetikern im Vergleich zu normalglykämischen Probanden mit der Diagnose eines monovaskulären NOCS zu untersuchen, die durch Koronarangiographie und Infusion von Acetylcholin diagnostiziert wurden.

METHODEN Die Autoren werden in der Abteilung für Kardiologie, Krankenhaus Cardarelli, Neapel, Italien, und in der Abteilung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, John Paul II Research and Care Foundation, Campobasso, Italien, Patienten mit stabiler Angina pectoris und positivem Belastungstest auf myokardiale Ischämie untersuchen , und keine Änderung in der Häufigkeit, Dauer oder Intensität der klinischen Symptome innerhalb von 4 Wochen und zur Koronarangiographie überwiesen. Diese Patienten erhalten jedoch eine Koronarangiographie, und 267 Patienten mit Anzeichen einer links anterior deszendierenden (LAD) Koronar-NOCS (< 50 % Lumenstenose) und ohne physiologisch signifikante fraktionierte Flussreserve (FFR > 0,80) werden prospektiv in a aufgenommen Datenbank. Nach der Diagnose von monovaskulärem LAD-NOCS werden die Autoren bei diesen Patienten die endotheliale koronare Gefäßfunktion zu Studienbeginn und nach jeder Infusion von Acetylcholin bewerten. Diese Patienten werden jedoch in Patienten mit normaler Endothelfunktion und Patienten mit endothelialer Dysfunktion eingeteilt. Patienten ohne durch Koronarangiographie nachgewiesene koronare Erkrankung, obstruktive und nicht-obstruktive Stenose, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %, vorangegangener Myokardinfarkt, vorangegangene perkutane Koronarintervention und/oder koronare Bypass-Operation, Tako-Tsubo-Kardiomyopathie, Myokarditis, Eine eingeschränkte Nierenfunktion oder ein Schlaganfall werden ausgeschlossen. Bis heute werden 86 Propensity Score Matched (PSM)-Prädiabetiker und 86 PSM-Normoglykämiker konsekutiv in die Studie aufgenommen. Prädiabetes wird von IFG und IGT mit einem HbA1c-Wert im Bereich von 6,4 % definiert (1). Die Analysen aller angiographischen Daten werden von den interventionellen Kardiologen durchgeführt, die für die Patientenkategorisierung verblindet sind und ausgewählte Fälle mit NOCS überprüfen. Nach einer nächtlichen Fastenzeit werden die Plasmaglukose- und glykierten Hämoglobin (HbA1c)-Spiegel mit enzymatischen Assays gemessen. An der Abteilung für medizinische, chirurgische, neurologische, Alterungs- und Stoffwechselwissenschaften der Universität Kampanien „Luigi Vanvitelli“, Italien, werden die Autoren für alle Patienten vierteljährliche klinische Bewertungen, Routineanalysen, Plasmaglukose- und glykierte Hämoglobin (HbA1c)-Spiegelmessungen durchführen und kardiovaskuläre Untersuchung ambulant für 24 Monate nach der Koronarographie. Die Studienendpunkte werden die Bewertung von oxidativem Stress, Entzündungstonus und MACE nach 24 Monaten sein. Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Ethikkommissionen aller beteiligten Institutionen genehmigen das Protokoll. Alle Patienten werden über den Charakter der Studie informiert und geben ihr schriftliches und unterschriebenes Einverständnis zur Teilnahme an der Studie.

Koronarangiographie und Beurteilung der Endothelfunktion. Ein erfahrener Arzt führt routinemäßig eine diagnostische Koronarangiographie (General Electric, Discovery IGS 740) unter Verwendung klinischer Standardprotokolle durch. Eine Koronarangiographie wird durchgeführt, um Patienten mit monovaskulärer LAD und NOCS als Stenose < 50 % des Gefäßlumens und mit einer fraktionierten Flussreserve (FFr) > 0,80 (8, 9) zu unterscheiden und auszuwählen. Nach der Diagnose von monovaskulärem LAD-NOCS werden die Autoren bei diesen Patienten die endotheliale koronare Gefäßfunktion zu Studienbeginn und nach jeder Infusion von Acetylcholin bewerten. Der Koronararteriendurchmesser wird jedoch zu Studienbeginn und nach der Infusion von Acetylcholin von einem unabhängigen Untersucher gemessen, der gegenüber Doppler-Geschwindigkeitsdaten blind ist, und unter Verwendung eines zuvor beschriebenen computergestützten Bildanalysesystems. Das Infusionsprotokoll von Acetylcholin wird beendet, wenn die höchste molare Konzentration von Acetylcholin (1.024 mol/l) erreicht ist (8). Der endothelialabhängige koronare Blutfluss (CBF) wird dann nach folgender Formel berechnet: CBF ¼ p(durchschnittliche Spitzengeschwindigkeit)(Koronararteriendurchmesser/2)2 (8). Die Inter-Beobachter- und Intra-Beobachter-Reproduzierbarkeit der CBF-Berechnung beträgt etwa 5 %. Anschließend wird der maximale prozentuale Anstieg des CBF als Reaktion auf Acetylcholin im Vergleich zum CBF bei der Grundlinie berechnet, und alle Messungen werden in dem Segment 5 mm distal zur Spitze des Doppler-Führungsdrahts durchgeführt. Außerdem wird nach jeder Acetylcholin-Infusion der Koronararteriendurchmesser im selben Gefäßsegment gemessen. Die maximale Wirkung von Acetylcholin wird als prozentuale Veränderung des Koronararteriendurchmessers unter Verwendung einer quantitativen Koronarangiographie (QCA, Medis Corporation, Leiden, Niederlande) (repräsentiert die epikardiale Endothelfunktion) und prozentuale Veränderung des CBF (repräsentiert die mikrovaskuläre Endothelfunktion) relativ zu ausgedrückt Grundlinie (8).

Biochemische Analysen. Venöse Blutproben, die von allen Studienteilnehmern zu Studienbeginn und während der Nachbeobachtungsphase entnommen wurden, werden mit 3.000 Umdrehungen/min zentrifugiert, und Serum-/Plasmaproben werden entnommen und bis zur Untersuchung bei -80 °C gelagert. Serumspiegel von hochempfindlichem C-reaktivem Protein (hs-CRP), Interleukin 1 (IL1) und 6 (IL 6) und TNF alpha werden als entzündliche Biomarker gemessen. Darüber hinaus messen die Autoren die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), Granulozyten, Blutplättchen und die Blutwerte von Nitrotirosin als Marker für oxidativen Stress bei der Aufnahme vor der Koronarangiographie und bei der Nachsorge.

Statistische Analyse SPSS Version 23.0 (IBM Statistics) wird für alle statistischen Analysen verwendet. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten (Prozentsätze) und kontinuierliche Variablen als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Für Vergleiche zwischen Prädiabetikern und Normoglykämikern (Kontrollen) mit normaler epikardialer endothelialer Funktion und solchen mit epikardialer endothelialer Dysfunktion wird ein Propensity-Score-Matching aus den vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten eines multivariablen logistischen Regressionsmodells entwickelt, das Mortalität und Ereignisse nach Alter, Geschlecht, Bluthochdruck, Dyslipidämie vorhersagt , Raucheranamnese, Familienanamnese, Basistherapien, metabolische Eigenschaften und koronare Läsionen. Das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben werden anhand von Kaplan-Meier-Überlebenskurven dargestellt und anhand des Log-Rank-Tests verglichen. Univariable Cox-Modelle werden dann verwendet, um Ereignisrisiken zu vergleichen. Die resultierenden Hazard Ratios (HRs) und 95 % Konfidenzintervalle (CIs) werden gemeldet. Zweiseitige P-Werte < 0,05 werden verwendet, um statistische Signifikanz anzuzeigen.