Prædiabetes og ikke-obstruktiv koronar aterosklerose.

INTRODUKTION Prædiabetes er en heterogen patologisk tilstand diagnosticeret ved tegn på fastende plasmaglukose på ≥5,6 mmol/L, men <7,0 mmol/L (100-125 mg/dL; nedsat fastende glukose [IFG]), en 2-timers glukose på ≥ 7,8 mmol/L, men <11,1 mmol/L under en 75 g oral glucosetolerancetest (GTT) (140-199 mg/dL; nedsat glukosetolerance [IGT]), eller en plasmahæmoglobin (Hb) A1c på ≥5,7 %, men <6,5 %. Epidemiologiske data bekræfter prædiabetes som en stigende sygdom med en prævalens i den voksne befolkning i USA >38%. Imidlertid udgør prædiabetikere en øget risiko for at udvikle diabetes og hjerte-kar-sygdomme, som derefter er forbundet med dårligere prognose. Den almindelige patogene mekanisme, der forbinder prædiabetes med kardiovaskulær sygdom, er repræsenteret ved den tidlige opblomstring af koronararteriedysfunktion. Det ser intuitivt ud at spekulere i, at hyperglykæmi hos prædiabetikere tidligt kan betinge koronararteriedysfunktion ved en hyperaktivering af inflammatoriske og oxidative processer på niveau med endotel, der dækker intima-overfladen af ​​koronarkar. Hidtil er koronararteriedysfunktionen hos prædiabetikere godt karakteriseret ved den inducerede endoteldysfunktion hyperglykæmi. Faktisk er endoteldysfunktionen hos prædiabetikere karakteriseret ved et tab af vasodilatation som reaktion på ren og skær stress induceret af frigivelse af en okklusiv manchet (flow-medieret udvidelse) eller farmakologiske stimuli, der forårsager aktivering af nitrogenoxid (NO) syntase såsom acetylcholin. Ydermere kan hyperglykæmi hos prædiabetikere inducere endotel dysfunktion, som er tydelig i den tidlige patogenese af aterosklerose, sådan som det kan være for patienter med ikke-obstruktiv koronar stenose (NOCS). Imidlertid kan denne tidlige opblomstring af koronararteriedysfunktion hos prædiabetikere sekundært føre til dårligere prognose ved et stigende antal alvorlige hjertehændelser (MACE). På den anden side eksisterer der faktisk en stor uoverensstemmelse i litteraturen om sammenhængen mellem NOCS hos prædiabetikere og de tilhørende kliniske resultater. Faktisk rapporterede forfattere for nylig, at asymptomatiske prædiabetikere, der blev indskrevet til tidlig påvisning af koronararteriesygdom, og vurderet ved koronar computertomografi angiografi, ikke var forbundet med en øget risiko for subklinisk koronar aterosklerose. Tværtimod, fordi hyperglykæmien hos prædiabetikere kan inducere en højere ekspression af inflammatoriske og oxidative veje, kan disse multiple ændrede molekylære veje følgelig betinge en endothelial dysfunktion. Imidlertid er begrænsede data faktisk indlysende om virkningen af ​​den glykæmiske status på risikoen for subklinisk koronar aterosklerose hos NOCS prædiabetikere sammenlignet med normoglykæmiske patienter. Derfor vil forfatterundersøgelsens hypotese være som første, at NOCS prædiabetikere vs. normoglykæmiske midler kan præsentere et højere niveau af inflammatoriske og oxidative markører. For det andet kan disse ændrede veje føre til en tidlig endothelial dysfunktion også ved tilstedeværelse af monokar NOCS. Endelig kan denne patogene status efterfølgende betinge den dårligere prognose hos prædiabetikere vs. normoglykæmikere. Faktisk vil forfatternes studiemål være at undersøge den endoteliale dysfunktion og den relaterede MACE efter 24 måneders opfølgning hos prædiabetikere vs. normo-glykæmiske forsøgspersoner med diagnosen monokar NOCS diagnosticeret ved koronar angiografi og infusion af acetylcholin.

METODER Forfatterne vil screene patienter med stabil angina pectoris, med en positiv stresstest for myokardieiskæmi, ved afdelingen for kardiologi, Hospital Cardarelli, Napoli, Italien, og på afdelingen for hjerte-kar-sygdomme, John Paul II Research and Care Foundation, Campobasso, Italien. , og ingen ændring i hyppigheden, varigheden eller intensiteten af ​​kliniske symptomer inden for 4 uger, og henvist til koronararterieangiografi. Disse patienter vil dog modtage en koronar angiografi, og 267 patienter med tegn på venstre anterior descendens (LAD) koronar NOCS (<50 % luminal stenose) og ingen fysiologisk signifikant fraktionel flowreserve (FFR >0,80), vil prospektivt gå ind i en database. Efter diagnosen monokar LAD-NOCS vil forfatterne hos disse patienter evaluere den endoteliale koronare karfunktion ved baseline og efter hver infusion af acetylcholin. Disse patienter vil dog blive opdelt i forsøgspersoner med normal endotelfunktion versus forsøgspersoner med endotel dysfunktion. Patienter uden koronarsygdom påvist ved koronar angiografi, tilstedeværelse af både obstruktiv og ikke-obstruktiv stenose, venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 %, tidligere myokardieinfarkt, tidligere perkutan koronar intervention og/eller koronar bypass, Tako-tsubo kardiomyopati, myocarditis, nedsat nyrefunktion eller slagtilfælde vil blive udelukket. Til dato vil 86 prædiabetikere (PSM) og 86 PSM-normoglykæmikere være fortløbende tilmeldt undersøgelsen. Prædiabetes vil blive defineret af IFG og IGT med en HbA1c-værdi i området 6,4 % (1). Analyserne af alle angiografiske data vil blive udført af de interventionelle kardiologer, blindet for patientkategorisering, som vil gennemgå udvalgte tilfælde med NOCS. Efter en faste natten over vil plasmaglukose og glykeret hæmoglobin (HbA1c) niveauer blive målt ved hjælp af enzymatiske assays. Ved afdelingen for medicinske, kirurgiske, neurologiske, aldring og metaboliske videnskaber, University of Campania "Luigi Vanvitelli", Italien, vil forfattere øve for alle patienter kvartalsvise kliniske evalueringer, rutineanalyser, måling af plasmaglucose og glykeret hæmoglobin (HbA1c) niveauer, og kardiovaskulær evaluering som ambulant i 24 måneder efter koronarografien. Studiets endepunkter vil være vurderingen af ​​oxidativt stress, inflammatorisk tonus og MACE efter 24 måneders opfølgning. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. De etiske udvalg i alle deltagende institutioner vil godkende protokollen. Alle patienter vil blive informeret om undersøgelsens karakter og vil give deres skriftlige informerede og underskrevne samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Koronar angiografi og vurdering af endotelfunktion. Erfaren læge vil udføre rutinediagnostisk koronar angiografi (General Electric, Discovery IGS 740) ved at bruge standard kliniske protokoller. Koronar angiografi vil blive udført for at skelne og udvælge patienter med monokar LAD og NOCS, som en stenose <50% af karlumen og med en fraktioneret flowreserve (FFr) >0,80 (8, 9). Efter diagnosticering af monokar LAD-NOCS vil forfattere hos disse patienter evaluere den endoteliale koronare karfunktion ved baseline og efter hver infusion af acetylcholin. Koronararteriediameteren vil dog blive målt ved baseline og efter infusion af acetylcholin af en uafhængig efterforsker, der er blindet for Doppler-hastighedsdata og ved hjælp af et tidligere beskrevet computerbaseret billedanalysesystem. Infusionsprotokollen for acetylcholin vil blive afsluttet, når den højeste molære koncentration af acetylcholin (1.024 mol/l) nås (8). Endotelafhængig koronar blodgennemstrømning (CBF) vil derefter blive beregnet ved hjælp af formlen: CBF ¼ p(gennemsnitlig tophastighed)(koronararteriediameter/2)2 (8). Interobservatør- og intraobservatørreproducerbarheden af ​​CBF-beregningen vil være omkring 5 %. Den maksimale procentvise stigning i CBF som reaktion på acetylcholin sammenlignet med CBF ved baseline vil derefter blive beregnet, og alle målinger vil blive udført i segmentet 5 mm distalt for spidsen af ​​Doppler-ledetråden. Desuden vil koronararteriediameteren efter hver acetylcholininfusion blive målt i samme segment af karret. Den maksimale effekt af acetylcholin vil blive udtrykt som procentvis ændring i koronararteriediameter ved brug af kvantitativ koronar angiografi (QCA, Medis Corporation, Leiden, Holland) (repræsenterer epicardial endothelial funktion) og procent ændring i CBF (repræsenterer mikrovaskulær endotelfunktion) ift. baseline (8).

Biokemiske analyser. Venøse blodprøver, opnået fra alle deltagere i undersøgelsen ved baseline og under opfølgningsfaser, vil blive centrifugeret ved 3.000 omdrejninger/min., og serum/plasmaprøver vil blive opsamlet og opbevaret ved -80°C indtil analyseret. Serumniveauer af højfølsomt C-reaktivt protein (hs-CRP), Interleukine 1 (IL1) og 6 (IL 6) og TNF alfa vil blive målt som en inflammatorisk biomarkør. Derudover vil forfattere måle antallet af hvide blodlegemer (WBC), granulocytter, blodplader og blodværdier af Nitrotirosin som markører for oxidativt stress ved indlæggelse før koronar angiografi og ved opfølgning.

Statistisk analyse SPSS version 23.0 (IBM-statistik) vil blive brugt til alle statistiske analyser. Kategoriske variable vil blive præsenteret som frekvenser (procenter) og kontinuerte variabler som middel ± standardafvigelse. Til sammenligninger mellem prædiabetikere og normoglykæmikere (kontroller) med normal epicardial endothelial funktion og dem med epicardial endothelial dysfunktion, vil tilbøjelighedsscorematchning blive udviklet ud fra de forudsagte sandsynligheder for en multivariabel logistisk regressionsmodel, der forudsiger dødelighed og hændelser i henhold til alder, køn, hypertension, dyslipidæmi , rygehistorie, familiehistorie, baseline-terapier, metaboliske karakteristika og koronare læsioner. Samlet overlevelse og hændelsesfri overlevelse vil blive præsenteret ved hjælp af Kaplan-Meier overlevelseskurver og sammenlignet ved hjælp af log-rank test. Univariable Cox-modeller vil derefter blive brugt til at sammenligne hændelsesrisici. De resulterende fareforhold (HR'er) og 95 % konfidensintervaller (CI'er) vil blive rapporteret. To-halede P-værdier <.05 vil blive taget for at angive statistisk signifikans.