前驱糖尿病和非阻塞性冠状动脉粥样硬化。

引言 糖尿病前期是一种异质性病理状况，根据空腹血糖≥5.6 mmol/L 但 <7.0 mmol/L（100-125 mg/dL；空腹血糖受损 [IFG]）、2 小时血糖≥在 75 g 口服葡萄糖耐量试验 (GTT) 期间为 7.8 mmol/L 但 <11.1 mmol/L（140-199 mg/dL；葡萄糖耐量受损 [IGT]），或血浆血红蛋白 (Hb) A1c ≥ 5.7% 但<6.5%。 流行病学数据证实，糖尿病前期是一种日益严重的疾病，在美国成年人口中的患病率 >38%。 然而，糖尿病前期会增加患糖尿病和心血管疾病的风险，进而导致更差的预后。 将前驱糖尿病与心血管疾病联系起来的常见致病机制表现为冠状动脉功能障碍的早期发作。 看起来很直观地推测，在糖尿病前期，高血糖症可能通过覆盖冠状血管内膜表面的内皮水平过度激活炎症和氧化过程来早期调节冠状动脉功能障碍。 迄今为止，前驱糖尿病患者的冠状动脉功能障碍以高血糖引起的内皮功能障碍为特征。 事实上，前驱糖尿病患者的内皮功能障碍的特点是血管舒张功能丧失，以响应由释放闭塞袖带（血流介导的扩张）或引起一氧化氮 (NO) 合酶激活的药物刺激（如乙酰胆碱）引起的纯粹压力。 此外，在前驱糖尿病患者中，高血糖可能会导致内皮功能障碍，这在动脉粥样硬化的早期发病机制中很明显，例如非阻塞性冠状动脉狭窄 (NOCS) 患者可能会出现这种情况。 然而，糖尿病前期冠状动脉功能障碍的这种早期发作可能会通过增加主要不良心脏事件 (MACE) 的数量继发性导致更差的预后。 另一方面，关于前驱糖尿病患者的 NOCS 与相关临床结果之间的相关性，文献中实际上存在很大的不一致。 事实上，作者最近报道说，参加冠状动脉疾病早期检测并通过冠状动脉计算机断层扫描血管造影评估的无症状前驱糖尿病患者与亚临床冠状动脉粥样硬化风险增加无关。 相反，由于高血糖可能在糖尿病前期诱导炎症和氧化途径的更高表达，这些多种改变的分子途径可能因此导致内皮功能障碍。 然而，与正常血糖患者相比，关于血糖状态对 NOCS 糖尿病前期患者亚临床冠状动脉粥样硬化风险的影响的有限数据实际上是显而易见的。 因此，作者的研究假设首先是，与正常血糖相比，NOCS 前驱糖尿病患者可能会出现更高水平的炎症和氧化标志物。 其次，这些改变的通路可能导致早期内皮功能障碍，即使在单血管 NOCS 存在的情况下也是如此。 最后，这种致病状态可能随后导致糖尿病前期患者与正常血糖患者的预后更差。 事实上，作者的研究目的是调查糖尿病前期患者与通过冠状动脉造影术和输注乙酰胆碱诊断为单血管 NOCS 的正常血糖受试者在 24 个月随访时的内皮功能障碍和相关的 MACE。

方法 作者将在意大利那不勒斯 Cardarelli 医院心脏病科和意大利坎波巴索约翰保罗二世研究与护理基金会心血管疾病科筛查患有稳定型心绞痛且心肌缺血负荷试验呈阳性的患者，并且在 4 周内临床症状的频率、持续时间或强度没有变化，并转诊进行冠状动脉造影。 然而，这些患者将接受冠状动脉造影，并且 267 名具有左前降支 (LAD) 冠状动脉 NOCS（<50% 管腔狭窄）证据且无生理学显着血流储备分数（FFR >0.80）的患者将前瞻性地进入数据库。 在诊断出单血管 LAD-NOCS 后，作者将在这些患者中评估基线时和每次输注乙酰胆碱后的内皮冠状血管功能。 然而，这些患者将分为具有正常内皮功能的受试者和具有内皮功能障碍的受试者。 冠状动脉造影未发现冠状动脉疾病，存在阻塞性和非阻塞性狭窄，左心室射血分数 <50%，既往心肌梗死，既往经皮冠状动脉介入治疗和/或冠状动脉旁路移植术，Tako-tsubo 心肌病，心肌炎，肾功能受损或中风将被排除在外。 迄今为止，86 名倾向评分匹配 (PSM) 糖尿病前期患者和 86 名 PSM 正常血糖患者将连续参加该研究。 糖尿病前期将由 IFG 和 IGT 定义，其 HbA1c 值在 6.4% 范围内 (1)。 所有血管造影数据的分析将由介入心脏病专家进行，他们对患者分类不知情，他们将审查选定的 NOCS 病例。 禁食一夜后，将使用酶法测定血浆葡萄糖和糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平。 在意大利坎帕尼亚大学“Luigi Vanvitelli”的医学、外科、神经学、衰老和代谢科学系，作者将对所有患者进行季度临床评估、常规分析、血浆葡萄糖和糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平测量，以及冠状动脉造影后 24 个月的门诊患者心血管评估。 研究终点将是 24 个月随访时氧化应激、炎症张力和 MACE 的评估。 该研究将根据赫尔辛基宣言进行。 所有参与机构的伦理委员会将批准该协议。 所有患者都将被告知研究性质，并会给出他们的书面知情和签署同意书以参与该研究。

冠状动脉造影和内皮功能评估。 经验丰富的医生将使用标准临床方案进行常规诊断性冠状动脉造影（通用电气，Discovery IGS 740）。 将进行冠状动脉造影以区分和选择患有单血管 LAD 和 NOCS 的患者，因为狭窄 <50% 的血管腔，并且分次血流储备 (FFr) >0.80 (8, 9)。 在诊断出单血管 LAD-NOCS 后，作者将在这些患者中评估基线时和每次输注乙酰胆碱后的内皮冠状血管功能。 然而，冠状动脉直径将由对多普勒速度数据不知情的独立调查员在基线和输注乙酰胆碱后使用先前描述的基于计算机的图像分析系统进行测量。 当达到最高乙酰胆碱摩尔浓度 (1,024 mol/l) 时，将终止乙酰胆碱输注方案 (8)。 然后将通过以下公式计算内皮依赖性冠状动脉血流量 (CBF)：CBF ¼ p（平均峰值速度）（冠状动脉直径/2）2 (8)。 CBF 计算的观察者间和观察者内可重复性约为 5%。 然后将计算与基线 CBF 相比，CBF 响应乙酰胆碱的最大百分比增加，所有测量将在距离多普勒导丝尖端 5 mm 的部分进行。 此外，在每次输注乙酰胆碱后，将在同一血管段测量冠状动脉直径。 使用定量冠状动脉造影术（QCA，Medis Corporation，Leiden，the Netherlands）（代表心外膜内皮功能）和 CBF（代表微血管内皮功能）相对于基线 (8)。

生化分析。 在基线和后续阶段从研究中的所有参与者获得的静脉血样本将以 3,000 转/分钟的速度离心，血清/血浆样本将被收集并储存在 -80°C 直至进行检测。 高敏 C 反应蛋白 (hs-CRP)、白细胞介素 1 (IL1) 和 6 (IL 6) 以及 TNF α 的血清水平将作为炎症生物标志物进行测量。 此外，作者将测量白细胞 (WBC) 的数量、粒细胞、血小板和硝基替罗辛的血液值，作为入院时冠状动脉造影前和随访时氧化应激的标志物。

统计分析 SPSS 23.0 版（IBM 统计）将用于所有统计分析。 分类变量将表示为频率（百分比），连续变量表示为平均值±标准差。 为了比较具有正常心外膜内皮功能的前驱糖尿病患者和正常血糖患者（对照）与具有心外膜内皮功能障碍的患者，倾向评分匹配将从根据年龄、性别、高血压、血脂异常预测死亡率和事件的多变量逻辑回归模型的预测概率发展而来、吸烟史、家族史、基线治疗、代谢特征和冠状动脉病变。 总生存期和无事件生存期将使用 Kaplan-Meier 生存曲线呈现，并使用对数秩检验进行比较。 然后将使用单变量 Cox 模型来比较事件风险。 将报告由此产生的风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI)。 双尾 P 值 <.05 将被用来表示统计显着性。