転移性トリプルネガティブ乳がんにおけるベバシズマブの効果

乳がんは、米国の女性で最も一般的な非皮膚がんであり、2018 年には推定 63,960 例の上皮内疾患と 266,120 例の浸潤性疾患があります。 (American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2018)。 ER、PR、および HER2/neu の結果に基づいて、乳がんは次のいずれかのタイプに分類されます。

ホルモン受容体陽性、HER2/neu陽性、トリプル陰性（ER、PR、HER2/neu陰性）。

ER、PR、および HER2 の状態は、予後を決定し、内分泌および HER2 を対象とした治療に対する反応を予測する上で重要です。(Harris JR、Morrow M、Lippman ME、他。 1996) 転移性トリプルネガティブ乳癌 (TNBC) は除外診断であり、エストロゲン受容体 (ER)、プロゲステロン受容体 (PR)、およびヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) の発現の欠如によって定義されます。

TNBC は、より若く、しばしば閉経前の患者、アフリカ系アメリカ人に発生する傾向があり、遺伝性症候群、最も一般的には生殖細胞 BRCA1 変異に関連しています。 全乳がんの最大 15% を占めますが、急速な播種と内臓転移の固有の素因があり、全生存期間の改善が限定的であり、臨床転帰が劣っているため、乳がん関連の死亡の 25% 以上を占めています。 脳転移の発生率が高く、転移の開始から死亡までの進行が速いことが特徴です。 診断後 1 年目から 3 年目までの早期再発のリスクが高いため、他の乳房タイプよりも積極的な生物学的性質を持ち、局所再発が転移に先行することはめったになく、ほとんどの死亡は最初の 5 年以内に発生します (Livasy CA et al. 2006 ) MBC のような治療の緩和目的のため、転移性 TNBC の治療における最適な化学療法レジメンはまだ確立されていません。ただし、ネオアジュバント、アジュバント、および転移の設定におけるトリプルネガティブ乳がんの全身治療は進歩しています。 (J.M. Lebert、R. Lester、E. Powell et al current oncology journal 2018) 個々の腫瘍医の治療の好みなど、患者、疾患、および治療に関連する要因を取り入れた個別化されたアプローチを採用することが重要です。(Geels P, et al 2000)。

転移性設定内で実施されたいくつかの直接的な化学療法試験があり、臨床実践に適用されるものの多くは、患者の治療コースの初期にタキサンとアントラサイクリンが組み込まれた補助設定での化学療法試験から外挿されています.

血管新生は悪性腫瘍の発生に不可欠であり、乳癌 (BC) の成長、浸潤、および転移の広がりの初期段階で中心的な役割を果たしているため、妥当な治療標的となります。 この証拠は、VEGF（血管内皮増殖因子）機能を妨害できる治療薬を使用するための確かな生物学的根拠です。

乳がんは、米国の女性で最も一般的な非皮膚がんであり、2018 年には推定 63,960 例の上皮内疾患と 266,120 例の浸潤性疾患があります。 (American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2018)。 ER、PR、および HER2/neu の結果に基づいて、乳がんは次のいずれかのタイプに分類されます。

ホルモン受容体陽性、HER2/neu陽性、トリプル陰性（ER、PR、HER2/neu陰性）。

ER、PR、および HER2 の状態は、予後を決定し、内分泌および HER2 を対象とした治療に対する反応を予測する上で重要です。(Harris JR、Morrow M、Lippman ME、他。 1996) 転移性トリプルネガティブ乳癌 (TNBC) は除外診断であり、エストロゲン受容体 (ER)、プロゲステロン受容体 (PR)、およびヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) の発現の欠如によって定義されます。

TNBC は、より若く、しばしば閉経前の患者、アフリカ系アメリカ人に発生する傾向があり、遺伝性症候群、最も一般的には生殖細胞 BRCA1 変異に関連しています。 全乳がんの最大 15% を占めますが、急速な播種と内臓転移の固有の素因があり、全生存期間の改善が限定的であり、臨床転帰が劣っているため、乳がん関連の死亡の 25% 以上を占めています。 脳転移の発生率が高く、転移の開始から死亡までの進行が速いことが特徴です。 診断後 1 年目から 3 年目までの早期再発のリスクが高いため、他の乳房タイプよりも積極的な生物学的性質を持ち、局所再発が転移に先行することはめったになく、ほとんどの死亡は最初の 5 年以内に発生します (Livasy CA et al. 2006 ) MBC のような治療の緩和目的のため、転移性 TNBC の治療における最適な化学療法レジメンはまだ確立されていません。ただし、ネオアジュバント、アジュバント、および転移の設定におけるトリプルネガティブ乳がんの全身治療は進歩しています。 (J.M. Lebert、R. Lester、E. Powell et al current oncology journal 2018) 個々の腫瘍医の治療の好みなど、患者、疾患、および治療に関連する要因を取り入れた個別化されたアプローチを採用することが重要です。(Geels P, et al 2000)。

転移性設定内で実施されたいくつかの直接的な化学療法試験があり、臨床実践に適用されるものの多くは、患者の治療コースの初期にタキサンとアントラサイクリンが組み込まれた補助設定での化学療法試験から外挿されています.

血管新生は悪性腫瘍の発生に不可欠であり、乳癌 (BC) の成長、浸潤、および転移の広がりの初期段階で中心的な役割を果たしているため、妥当な治療標的となります。 この証拠は、VEGF（血管内皮増殖因子）機能を妨害できる治療薬を使用するための確かな生物学的根拠です。

組換えモノクローナル抗体ベバシズマブは現在、乳癌 (BC) の治療において最も広く使用され、開発されている抗血管新生薬であり、VEGFA のすべてのアイソフォームを認識し、細胞受容体への結合を防ぎ、血管新生および増殖シグナルを阻害します。 in vivo 研究では、ベバシズマブが VEGFA によって誘導される内皮細胞の増殖と遊走の両方を阻害することが示されました。さらに、ヒト BC の一部のモデルでは、ベバシズマブによる治療は微小血管密度の減少と関連していました (Zhang W et al. 2002. ）。 ヒト化抗 VEGF モノクローナル抗体ベバシズマブは、転移性乳癌 (MBC) における無増悪生存期間 (PFS) および/または全生存期間 (OS)、奏効率 RR を増加させることが示されています。 ( Brufsky A, et al 2012) ( Vrdoljak E1, et al 2016 ).

第 III 相 RIBBON-2 試験では、以前に治療を受けた転移性乳がんの患者が、Avastin による化学療法 (n=112 はトリプルネガティブ乳がん) または化学療法によるプラセボ (n=47 はトリプルネガティブ乳がん) に無作為に割り付けられました。 トリプルネガティブ乳がん患者の探索的サブグループ分析では、無増悪生存期間の中央値は 6 か月対 2.7 か月でした (ハザード比 = 0.49; p=0.0006)、全生存期間の中央値は 17.8 か月対 13.5 か月でした (ハザード比 = 0.85; 95% CI、0.58-1.26)、 客観的回答率は 41% 対 18% (p=0.0078) でした。 (Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. 2012) RIBBON-1 研究では、転移性乳がんの第一選択治療として 1,237 人の患者でアバスチン併用または非併用の化学療法が評価され、そのうち 21.3% がトリプルネガティブ乳がんでした。 . 事前に指定されたサブグループ分析では、トリプルネガティブ患者の無増悪生存期間のハザード比は 0.72 (95% CI、0.49-1.06) でした。 無増悪生存期間の中央値は、カペシタビンを併用したアバスチン群とカペシタビンのみの群で 6.1 か月、無増悪生存期間は 4.2 か月でした。 アバスチンとタキサン/アントラサイクリンのコホート vs タキサン/アントラサイクリン単独のコホートでは、トリプルネガティブ患者の無増悪生存期間のハザード比は 0.78 (95% CI、0.53-1.15) でした。 無増悪生存期間の中央値は、それぞれ 6.5 か月対 6.2 か月です。 (Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1、2011) TURANDOT 研究のサブグループ解析では、ヒト上皮成長因子受容体 2 陰性のトリプルネガティブ転移性乳癌患者を対象に、一次治療のアバスチンとパクリタキセル (アーム A) とアバスチンとカペシタビン (アーム B) が比較されました ( n=124)。 トリプルネガティブ乳がんサブグループでは、全生存期間の中央値はA群で24.4ヶ月、B群で17.7ヶ月でした（非層化ハザード比= 1.35; 95% CI、0.9-2.02)。 (Zielinski C, Lang I, Inbar M, et al. 2016) 化学療法の一部としてのタキサンは、内皮前駆細胞の増殖を阻害する作用があり、増殖を阻害するのに必要な用量よりも低用量で抗血管新生効果があることが研究されています。がん細胞の。 結果として生じる低酸素状態は、血管新生促進剤のオートクリン産生、OS、進行までの時間（TTP）、および全奏効率（ORR）などの臨床転帰に対するそれらの利点のいくつかの証拠を通じて、癌細胞に一種の「反応」を誘発します。 (Tran J. et al. 2002.) (Ghersi D, et al. 2015) . 従来のタキサンが内分泌受容体陰性腫瘍でより活性であることが実証されており、TNBCの第一選択治療に適応されている場合でも. ( Isakoff SJ Cancer J. 2010 ) プラチナ化合物に対する TNBC の感受性とベバシズマブとパクリタキセルの相乗効果のため、転移性 TNBC の第一選択治療として毎週パクリタキセルとカルボプラチンをベバシズマブと組み合わせて使用​​することの有効性と毒性を調査しました。

フェーズ II スタディは、Simon の 2 段階最適設計に従いました。 パクリタキセル (90 mg/m2) とカルボプラチン (2 曲線下面積) を 4 週間ごとに 1、8、15 日目に投与し、その後、1 日目と 15 日目にベバシズマブ 10 mg/kg を投与しました。 主要エンドポイントは、客観的奏効率 (ORR) でした。 合計 46 人の患者が登録されました。 7 件 (15.2%) の完全奏効と 23 件 (50%) の部分奏効が観察され、ORR は 65.2% (95% 信頼区間、52.9% ～ 80.4%) でした。 無増悪生存期間の中央値は 10.3 か月、全生存期間の中央値は 25.7 か月、奏効期間の中央値は 18.2 か月でした。 グレード III および IV の好中球減少症は 13 人 (28.3%) が経験した それぞれ6人（13.04％）の患者。 1 人の患者は、問題なくグレード IV の血小板減少症を発症しました。 発熱性好中球減少症による中毒死は 1 例でした。 その他のグレード III の毒性には、貧血 (n = 2)、神経毒性 (n = 2)、血小板減少症 (n = 1)、および下痢 (n = 1) が含まれます。 深刻なベバシズマブ関連の毒性は観察されませんでした.( Saloustros E, Nikolaou M, Kalbakis et al 2017)