Effetto di Bevacizumab nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Il carcinoma mammario è il tumore non cutaneo più comune nelle donne statunitensi, con una stima di 63.960 casi di malattia in situ e 266.120 casi di malattia invasiva nel 2018. (American Cancer Society: Fatti e cifre sul cancro 2018). Sulla base dei risultati ER, PR e HER2/neu, il cancro al seno è classificato come uno dei seguenti tipi:

Recettore ormonale positivo, HER2/neu positivo e triplo negativo (ER, PR e HER2/neu negativo).

Lo stato di ER, PR e HER2 è importante per determinare la prognosi e per predire la risposta alla terapia endocrina e diretta a HER2. (Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al. 1996) Metatstaic Triple-negative breast cancer (TNBC) è una diagnosi di esclusione, definita dalla mancanza di espressione del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PR) e del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2).

Il TNBC tende a manifestarsi nei pazienti più giovani, spesso in premenopausa, negli afroamericani e in associazione a sindromi ereditarie, più comunemente mutazioni germinali di BRCA1. Costituisce fino al 15% di tutti i tumori al seno, ma rappresenta > 25% dei decessi correlati al cancro al seno poiché ha una predisposizione intrinseca alla rapida diffusione e alle metastasi viscerali con miglioramenti limitati nella sopravvivenza globale e risultati clinici inferiori. È caratterizzata da una maggiore incidenza di metastasi cerebrali e da una rapida progressione dall'inizio delle metastasi alla morte. Avendo una biologia più aggressiva rispetto ad altri tipi di seno a causa dell'elevato rischio di recidiva precoce tra il primo e il terzo anno dopo la diagnosi, le metastasi sono raramente precedute da recidiva locale e la maggior parte dei decessi si verifica nei primi 5 anni (Livasy CA et al. 2006) A causa dell'intento palliativo del trattamento come nel MBC e i regimi chemioterapici ottimali devono ancora essere stabiliti nel trattamento del TNBC metastatico; tuttavia, ci sono stati progressi nel trattamento sistemico del carcinoma mammario triplo negativo in ambito neoadiuvante, adiuvante e metastatico. ( J.M. Lebert , R. Lester , E. Powell et el current oncology journal 2018 ) è fondamentale che venga adottato un approccio individualizzato che incorpori il paziente, la malattia e i fattori correlati al trattamento, inclusa una preferenza terapeutica del singolo oncologo. (Geels P, et al 2000).

Ci sono stati diversi test di chemioterapia testa a testa eseguiti all'interno del contesto metastatico e gran parte di ciò che viene applicato nella pratica clinica è estrapolato dagli studi di chemioterapia nel contesto adiuvante, con taxani e antracicline incorporati all'inizio del ciclo di trattamento del paziente.

L'angiogenesi è essenziale per lo sviluppo di tumori maligni e svolge un ruolo centrale nelle prime fasi di crescita, invasione e diffusione metastatica del carcinoma mammario (BC), rappresentando quindi un ragionevole obiettivo terapeutico. Questa evidenza costituisce un solido razionale biologico per l'utilizzo di agenti terapeutici in grado di interferire con la funzione del VEGF (fattore di crescita vaso endoteliale).

Il carcinoma mammario è il tumore non cutaneo più comune nelle donne statunitensi, con una stima di 63.960 casi di malattia in situ e 266.120 casi di malattia invasiva nel 2018. (American Cancer Society: Fatti e cifre sul cancro 2018). Sulla base dei risultati ER, PR e HER2/neu, il cancro al seno è classificato come uno dei seguenti tipi:

Recettore ormonale positivo, HER2/neu positivo e triplo negativo (ER, PR e HER2/neu negativo).

Lo stato di ER, PR e HER2 è importante per determinare la prognosi e per predire la risposta alla terapia endocrina e diretta a HER2. (Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al. 1996) Metatstaic Triple-negative breast cancer (TNBC) è una diagnosi di esclusione, definita dalla mancanza di espressione del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PR) e del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2).

Il TNBC tende a manifestarsi nei pazienti più giovani, spesso in premenopausa, negli afroamericani e in associazione a sindromi ereditarie, più comunemente mutazioni germinali di BRCA1. Costituisce fino al 15% di tutti i tumori al seno, ma rappresenta > 25% dei decessi correlati al cancro al seno poiché ha una predisposizione intrinseca alla rapida diffusione e alle metastasi viscerali con miglioramenti limitati nella sopravvivenza globale e risultati clinici inferiori. È caratterizzata da una maggiore incidenza di metastasi cerebrali e da una rapida progressione dall'inizio delle metastasi alla morte. Avendo una biologia più aggressiva rispetto ad altri tipi di seno a causa dell'elevato rischio di recidiva precoce tra il primo e il terzo anno dopo la diagnosi, le metastasi sono raramente precedute da recidiva locale e la maggior parte dei decessi si verifica nei primi 5 anni (Livasy CA et al. 2006) A causa dell'intento palliativo del trattamento come nel MBC e i regimi chemioterapici ottimali devono ancora essere stabiliti nel trattamento del TNBC metastatico; tuttavia, ci sono stati progressi nel trattamento sistemico del carcinoma mammario triplo negativo in ambito neoadiuvante, adiuvante e metastatico. ( J.M. Lebert , R. Lester , E. Powell et el current oncology journal 2018 ) è fondamentale che venga adottato un approccio individualizzato che incorpori il paziente, la malattia e i fattori correlati al trattamento, inclusa una preferenza terapeutica del singolo oncologo. (Geels P, et al 2000).

Ci sono stati diversi test di chemioterapia testa a testa eseguiti all'interno del contesto metastatico e gran parte di ciò che viene applicato nella pratica clinica è estrapolato dagli studi di chemioterapia nel contesto adiuvante, con taxani e antracicline incorporati all'inizio del ciclo di trattamento del paziente.

L'angiogenesi è essenziale per lo sviluppo di tumori maligni e svolge un ruolo centrale nelle prime fasi di crescita, invasione e diffusione metastatica del carcinoma mammario (BC), rappresentando quindi un ragionevole obiettivo terapeutico. Questa evidenza costituisce un solido razionale biologico per l'utilizzo di agenti terapeutici in grado di interferire con la funzione del VEGF (fattore di crescita vaso endoteliale).

L'anticorpo monoclonale ricombinante bevacizumab è attualmente il farmaco antiangiogenico più utilizzato e sviluppato nel trattamento del carcinoma mammario (BC), in grado di riconoscere tutte le isoforme del VEGFA, impedendone il legame al recettore cellulare e inibendo il segnale angiogenico e proliferativo. Studi in vivo hanno dimostrato che il bevacizumab inibisce sia la proliferazione che la migrazione delle cellule endoteliali indotte dal VEGFA; inoltre in alcuni modelli di BC umano, il trattamento con bevacizumab è stato associato ad una riduzione della densità microvascolare ( Zhang W et al. 2002. ). L'anticorpo monoclonale umanizzato anti-VEGF bevacizumab ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e/o la sopravvivenza globale (OS) nel carcinoma mammario metastatico (MBC), tasso di risposta RR . ( Brufsky A, et al 2012) ( Vrdoljak E1, et al 2016 ).

Nello studio di Fase 3 RIBBON-2, le pazienti precedentemente trattate con carcinoma mammario metastatico sono state randomizzate ad Avastin con chemioterapia (n=112 presentavano carcinoma mammario triplo negativo) o chemioterapia con placebo (n=47 presentavano carcinoma mammario triplo negativo). In un'analisi esplorativa di sottogruppi di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 6 mesi vs 2,7 mesi (hazard ratio=0,49; p=0,0006), la sopravvivenza globale mediana è stata di 17,8 mesi vs 13,5 mesi (rapporto di rischio=0,85; IC 95%, 0,58-1,26), e il tasso di risposta obiettiva è stato del 41% vs 18% (p=0,0078). (Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. 2012) Nello studio RIBBON-1, la chemioterapia con o senza Avastin è stata valutata in 1.237 pazienti come trattamento di prima linea per carcinoma mammario metastatico, il 21,3% dei quali presentava carcinoma mammario triplo negativo . Nelle analisi di sottogruppi prespecificati, i pazienti triplo negativi hanno dimostrato un rapporto di rischio per la sopravvivenza libera da progressione di 0,72 (95% CI, 0,49-1,06) e ha avuto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 6,1 rispetto a 4,2 mesi nel braccio Avastin con capecitabina rispetto al braccio solo capecitabina. Nella coorte con Avastin con taxano/antraciclina rispetto alla coorte con solo taxano/antraciclina, i pazienti triplo negativi avevano un rapporto di rischio per la sopravvivenza libera da progressione di 0,78 (95% CI, 0,53-1,15) con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 6,5 vs 6,2 mesi, rispettivamente. (Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1 ,2011) Un'analisi di sottogruppo dello studio TURANDOT ha confrontato Avastin e paclitaxel di prima linea (Braccio A) con Avastin e capecitabina (Braccio B) in pazienti negative al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano con carcinoma mammario metastatico triplo negativo ( n=124). Nel sottogruppo del carcinoma mammario triplo negativo, la sopravvivenza globale mediana è stata di 24,4 mesi nel braccio A e di 17,7 mesi nel braccio B (rapporto di rischio non stratificato=1,35; IC 95%, 0,9-2,02). (Zielinski C, Lang I, Inbar M, et al. 2016) I taxani come parte della chemioterapia sono stati studiati per avere un'azione inibitoria sulla proliferazione delle cellule progenitrici endoteliali, con un effetto antiangiogenico a dosi inferiori a quelle necessarie per inibire la proliferazione delle cellule tumorali. L'ipossia risultante induce le cellule tumorali a una sorta di "reazione" attraverso la produzione autocrina di agenti proangiogenici, diverse evidenze dei loro benefici sugli esiti clinici, come l'OS, il tempo alla progressione (TTP) e il tasso di risposta globale (ORR.) ( Tran J. et al. 2002.) ( Ghersi D, et al. 2015 ) . Anche se i taxani convenzionali si sono dimostrati più attivi nei tumori negativi ai recettori endocrini e sono indicati nel trattamento di prima linea del TNBC. ( Isakoff SJ Cancer J. 2010 ) A causa della sensibilità del TNBC ai composti del platino e dell'effetto sinergico di bevacizumab con paclitaxel, abbiamo studiato l'efficacia e la tossicità del paclitaxel settimanale e del carboplatino in combinazione con bevacizumab come trattamento di prima linea nel TNBC metastatico.

lo studio di fase II ha seguito il progetto ottimale a 2 stadi di Simon. Paclitaxel (90 mg/m2) e carboplatino (area 2 sotto la curva) sono stati somministrati nei giorni 1, 8 e 15 ogni 4 settimane, preceduti da bevacizumab 10 mg/kg nei giorni 1 e 15. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR). Sono stati arruolati un totale di 46 pazienti. Sono state osservate sette (15,2%) risposte complete e 23 (50%) risposte parziali per un'ORR del 65,2% (intervallo di confidenza del 95%, 52,9%-80,4%). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 10,3 mesi, la sopravvivenza globale mediana di 25,7 mesi e la durata mediana della risposta di 18,2 mesi. La neutropenia di grado III e IV è stata sperimentata da 13 (28,3%) e 6 (13,04%) pazienti, rispettivamente. Un paziente ha sviluppato una trombocitopenia di grado IV tranquilla. Si è verificato 1 decesso tossico dovuto a neutropenia febbrile. Altre tossicità di grado III includevano anemia (n = 2), neurotossicità (n = 2), trombocitopenia (n = 1) e diarrea (n = 1). Non sono state osservate gravi tossicità correlate al bevacizumab.( Saloustros E, Nikolaou M, Kalbakis et al 2017)