A bevacizumab hatása áttétes hármas negatív emlőrákban

Az emlőrák a leggyakoribb nem bőrrák az egyesült államokbeli nők körében, becslések szerint 2018-ban 63 960 in situ betegség és 266 120 invazív betegség esete volt. (American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2018). Az ER, PR és HER2/neu eredmények alapján az emlőrákot a következő típusok egyikébe sorolják:

Hormonreceptor pozitív, HER2/neu pozitív és hármas negatív (ER, PR és HER2/neu negatív).

Az ER, PR és HER2 státusz fontos a prognózis meghatározásában, valamint az endokrin és HER2-irányított terápiára adott válasz előrejelzésében (Harris). JR, Morrow M, Lippman ME és munkatársai. 1996) A metastaicus hármas negatív emlőrák (TNBC) a kizárás diagnózisa, amelyet az ösztrogén receptor (ER), progeszteron receptor (PR) és a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) expressziójának hiánya határoz meg.

A TNBC általában fiatalabb, gyakran menopauza előtti betegeknél, afro-amerikaiakban fordul elő, és örökletes szindrómákkal, leggyakrabban csíravonali BRCA1 mutációkkal társul. Az összes emlőrák 15%-át teszi ki, de az emlőrák okozta halálozások több mint 25%-áért felelős, mivel eredendően hajlamos a gyors terjedésre és a zsigeri áttétek kialakulására, az általános túlélés korlátozott javulásával és rosszabb klinikai kimenetelekkel. Jellemzője az agyi metasztázisok gyakoribb előfordulása és a gyors progresszió a metasztázis kezdetétől a halálig. Mivel a diagnózist követő első és harmadik év közötti korai visszaesés magas kockázata miatt a biológia agresszívabb, mint más emlőtípusok, a metasztázisokat ritkán előzi meg lokális kiújulás, és a legtöbb haláleset az első 5 évben következik be (Livasy CA et al. 2006 ) A kezelés palliatív szándéka miatt, mint az MBC és az optimális kemoterápiás sémák kialakítása a metasztatikus TNBC kezelésében még nem történt meg; mindazonáltal előrelépés történt a hármas negatív emlőrák szisztémás kezelésében neoadjuváns, adjuváns és metasztatikus beállításokban. (J.M. Lebert, R. Lester, E. Powell és a jelenlegi onkológiai folyóirat, 2018) kritikus fontosságú, hogy egyénre szabott megközelítést alkalmazzanak, amely magában foglalja a beteggel, a betegséggel és a kezeléssel kapcsolatos tényezőket, beleértve az egyéni onkológus kezelési preferenciáját. (Geels) P, et al 2000).

A metasztatikus körülmények között számos kemoterápiás vizsgálatot végeztek, és a klinikai gyakorlatban alkalmazottak nagy része az adjuváns környezetben végzett kemoterápiás vizsgálatokból származik, a taxánok és antraciklinek korai beépítésével a beteg kezelési folyamatába.

Az angiogenezis elengedhetetlen a rosszindulatú daganatok kialakulásához, és központi szerepet játszik a mellrák (BC) növekedésének, inváziójának és metasztatikus terjedésének korai szakaszában, így ésszerű terápiás célpontot jelent. Ez a bizonyíték szilárd biológiai okot ad a VEGF (vazo endoteliális növekedési faktor) funkcióját megzavarni képes terápiás szerek alkalmazására.

Az emlőrák a leggyakoribb nem bőrrák az egyesült államokbeli nők körében, becslések szerint 2018-ban 63 960 in situ betegség és 266 120 invazív betegség esete volt. (American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2018). Az ER, PR és HER2/neu eredmények alapján az emlőrákot a következő típusok egyikébe sorolják:

Hormonreceptor pozitív, HER2/neu pozitív és hármas negatív (ER, PR és HER2/neu negatív).

Az ER, PR és HER2 státusz fontos a prognózis meghatározásában, valamint az endokrin és HER2-irányított terápiára adott válasz előrejelzésében (Harris). JR, Morrow M, Lippman ME és munkatársai. 1996) A metastaicus hármas negatív emlőrák (TNBC) a kizárás diagnózisa, amelyet az ösztrogén receptor (ER), progeszteron receptor (PR) és a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) expressziójának hiánya határoz meg.

A TNBC általában fiatalabb, gyakran menopauza előtti betegeknél, afro-amerikaiakban fordul elő, és örökletes szindrómákkal, leggyakrabban csíravonali BRCA1 mutációkkal társul. Az összes emlőrák 15%-át teszi ki, de az emlőrák okozta halálozások több mint 25%-áért felelős, mivel eredendően hajlamos a gyors terjedésre és a zsigeri áttétek kialakulására, az általános túlélés korlátozott javulásával és rosszabb klinikai kimenetelekkel. Jellemzője az agyi metasztázisok gyakoribb előfordulása és a gyors progresszió a metasztázis kezdetétől a halálig. Mivel a diagnózist követő első és harmadik év közötti korai visszaesés magas kockázata miatt a biológia agresszívabb, mint más emlőtípusok, a metasztázisokat ritkán előzi meg lokális kiújulás, és a legtöbb haláleset az első 5 évben következik be (Livasy CA et al. 2006 ) A kezelés palliatív szándéka miatt, mint az MBC és az optimális kemoterápiás sémák kialakítása a metasztatikus TNBC kezelésében még nem történt meg; mindazonáltal előrelépés történt a hármas negatív emlőrák szisztémás kezelésében neoadjuváns, adjuváns és metasztatikus beállításokban. (J.M. Lebert, R. Lester, E. Powell és a jelenlegi onkológiai folyóirat, 2018) kritikus fontosságú, hogy egyénre szabott megközelítést alkalmazzanak, amely magában foglalja a beteggel, a betegséggel és a kezeléssel kapcsolatos tényezőket, beleértve az egyéni onkológus kezelési preferenciáját. (Geels) P, et al 2000).

A metasztatikus körülmények között számos kemoterápiás vizsgálatot végeztek, és a klinikai gyakorlatban alkalmazottak nagy része az adjuváns környezetben végzett kemoterápiás vizsgálatokból származik, a taxánok és antraciklinek korai beépítésével a beteg kezelési folyamatába.

Az angiogenezis elengedhetetlen a rosszindulatú daganatok kialakulásához, és központi szerepet játszik a mellrák (BC) növekedésének, inváziójának és metasztatikus terjedésének korai szakaszában, így ésszerű terápiás célpontot jelent. Ez a bizonyíték szilárd biológiai okot ad a VEGF (vazo endoteliális növekedési faktor) funkcióját megzavarni képes terápiás szerek alkalmazására.

A bevacizumab rekombináns monoklonális antitest jelenleg a legszélesebb körben használt és kifejlesztett antiangiogén gyógyszer az emlőrák (BC) kezelésében, amely képes felismerni a VEGFA összes izoformáját, megakadályozza annak sejtreceptorhoz való kötődését, és gátolja az angiogén és proliferatív szignált. In vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a bevacizumab gátolja mind az endothel sejtek VEGFA által indukált proliferációját és migrációját; a humán BC egyes modelljei mellett a bevacizumab-kezelés a mikrovaszkuláris denzitás csökkenésével járt (Zhang W et al. 2002. ) . A humanizált, anti-VEGF monoklonális bevacizumab antitestről kimutatták, hogy növeli a progressziómentes túlélést (PFS) és/vagy a teljes túlélést (OS) metasztatikus emlőrákban (MBC), válaszarány RR . (Brufsky A, et al 2012) (Vrdoljak E1, et al 2016).

A 3. fázisú RIBBON-2 vizsgálatban a korábban áttétes emlőrákban szenvedő betegeket véletlenszerűen besorolták az Avastin kemoterápiára (n=112 volt hármas negatív emlőrákja) vagy kemoterápiára placebóval (n=47 hármas negatív emlőrákja volt). A hármas negatív emlőrákos betegek feltáró alcsoport-analízisében a progressziómentes túlélés mediánja 6 hónap volt a 2,7 hónaphoz képest (kockázati arány=0,49; p=0,0006), a teljes túlélés mediánja 17,8 hónap vs. 13,5 hónap (kockázati arány=0,85; 95% CI, 0,58-1,26), és az objektív válaszarány 41% vs 18% volt (p=0,0078). (Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. 2012) A RIBBON-1 vizsgálatban az Avastin-nal vagy anélkül végzett kemoterápiát 1237 betegnél értékelték áttétes emlőrák első vonalbeli kezeléseként, akiknek 21,3%-ának volt triplén-negatív emlőrákja. . Az előre meghatározott alcsoport-elemzésekben a hármas negatív betegek 0,72-es kockázati arányt mutattak a progressziómentes túlélés tekintetében (95% CI, 0,49-1,06) és a progressziómentes túlélés mediánja 6,1 vs. 4,2 hónap volt az Avastin kapecitabint kapó karon, szemben a csak kapecitabinnal kezelt karon. Az Avastin taxán/antraciklin kohorsz vs. taxán/antraciklin egyedüli kohorszában a hármas negatív betegek progressziómentes túlélési kockázati aránya 0,78 (95% CI, 0,53-1,15) a progressziómentes túlélés mediánja 6,5 ​​vs 6,2 hónap volt. (Robert NJ, Diéras V, Glaspy J et al. RIBBON-1, 2011) A TURANDOT-vizsgálat alcsoport-analízise az első vonalbeli Avastint és paklitaxelt (A kar) Avastinnal és capecitabinnal (B kar) hasonlította össze hármas negatív áttétes emlőrákban szenvedő, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív betegeknél. n=124). A triplénnegatív emlőrák alcsoportjában a teljes túlélés mediánja 24,4 hónap volt az A-karban és 17,7 hónap a B-karban (nem rétegzett kockázati arány=1,35; 95% CI, 0,9-2,02). (Zielinski C, Lang I, Inbar M, et al. 2016) A kemoterápia részeként alkalmazott taxánokat úgy vizsgálták, hogy gátolják az endothel progenitor sejtek proliferációját, és antiangiogén hatást fejtenek ki a proliferáció gátlásához szükségesnél alacsonyabb dózisokban a rákos sejtek. A kialakuló hipoxia a rákos sejteket egyfajta "reakcióra" indukálja a proangiogén szerek autokrin termelése révén, ami számos bizonyítékot támaszt a klinikai kimenetelekre, például az OS-re, a progresszióig eltelt időre (TTP) és az összes válaszarányra (ORR) gyakorolt ​​előnyeire. (Tran J. et al. 2002.) (Ghersi D, et al. 2015). Még akkor is, ha a hagyományos taxánok aktívabbnak bizonyultak az endokrin receptor-negatív daganatokban, és a TNBC első vonalbeli kezelésében javallottak. (Isakoff SJ Cancer J. 2010) A TNBC platinavegyületekre való érzékenysége és a bevacizumab paclitaxellel szinergikus hatása miatt vizsgáltuk a heti paklitaxel és karboplatin bevacizumabbal kombinációban adott hatásosságát és toxicitását első vonalbeli kezelésként metasztatikus TNBC-ben.

fázisú vizsgálat a Simon 2 szakaszos optimális tervezését követte. A paklitaxelt (90 mg/m2) és a karboplatint (a görbe alatti terület 2. része) az 1., 8. és 15. napon 4 hetente adták be, majd 10 mg/kg bevacizumabot az 1. és 15. napon. Az elsődleges végpont az objektív válaszarány (ORR) volt. Összesen 46 beteget vontak be. Hét (15,2%) teljes és 23 (50%) részleges választ figyeltek meg 65,2%-os ORR-nél (95%-os konfidenciaintervallum, 52,9%-80,4%). A progressziómentes túlélés mediánja 10,3 hónap, a teljes túlélés mediánja 25,7 hónap, a válasz medián időtartama 18,2 hónap volt. III. és IV. fokozatú neutropeniát 13-an (28,3%) tapasztaltak 6 (13,04%) betegnél. Egy betegnél eseménytelen IV. fokozatú thrombocytopenia alakult ki. Lázas neutropenia miatt 1 toxikus haláleset volt. További III. fokozatú toxicitás volt a vérszegénység (n = 2), a neurotoxicitás (n = 2), a thrombocytopenia (n = 1) és a hasmenés (n = 1). A bevacizumabbal összefüggő súlyos toxicitást nem figyeltek meg. Saloustros E, Nikolaou M, Kalbakis és munkatársai 2017)