Effect van Bevacizumab bij gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Borstkanker is de meest voorkomende niet-huidkanker bij Amerikaanse vrouwen, met naar schatting 63.960 gevallen van in situ ziekte en 266.120 gevallen van invasieve ziekte in 2018. (American Cancer Society: feiten en cijfers over kanker 2018). Op basis van ER-, PR- en HER2/neu-resultaten wordt borstkanker geclassificeerd als een van de volgende typen:

Hormoonreceptor positief, HER2/neu positief en Triple negatief (ER, PR en HER2/neu negatief).

ER-, PR- en HER2-status zijn belangrijk bij het bepalen van de prognose en bij het voorspellen van de respons op endocriene en HER2-gerichte therapie. (Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al. . 1996) Metatstaic Triple-negatieve borstkanker (TNBC) is een diagnose van uitsluiting, gedefinieerd door het ontbreken van expressie van oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) en menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2).

TNBC komt meestal voor bij jongere, vaak premenopauzale patiënten, Afro-Amerikanen, en in verband met erfelijke syndromen, meestal kiembaan BRCA1-mutaties. Het vormt tot 15% van alle borstkankers, maar is verantwoordelijk voor > 25% van de aan borstkanker gerelateerde sterfgevallen, aangezien het een inherente aanleg heeft voor snelle uitzaaiing en viscerale metastasen met beperkte verbeteringen in de algehele overleving en inferieure klinische resultaten. Het wordt gekenmerkt door een hogere incidentie van hersenmetastasen en snelle progressie vanaf het begin van de metastase tot de dood. Omdat ze meer agressieve biologie hebben dan andere borsttypes vanwege het hoge risico op vroege terugval tussen het eerste en derde jaar na de diagnose, worden metastasen zelden voorafgegaan door een lokaal recidief en overlijden de meeste sterfgevallen in de eerste 5 jaar (Livasy CA et al. 2006) Vanwege de palliatieve intentie van behandeling zoals bij MBC en optimale chemotherapieregimes moeten nog worden vastgesteld bij de behandeling van gemetastaseerde TNBC; er zijn echter vorderingen gemaakt in de systemische behandeling van triple-negatieve borstkanker in de neoadjuvante, adjuvante en metastatische setting. ( J.M. Lebert , R. Lester , E. Powell et el current oncology journal 2018 ) het is van cruciaal belang dat een geïndividualiseerde benadering wordt gevolgd die rekening houdt met patiënt-, ziekte- en behandelingsgerelateerde factoren, waaronder een individuele oncoloogbehandelingsvoorkeur. (Geels P. et al. 2000).

Er zijn verschillende head-to-head chemotherapie-onderzoeken uitgevoerd binnen de metastatische setting, en veel van wat in de klinische praktijk wordt toegepast, is geëxtrapoleerd uit chemotherapie-onderzoeken in de adjuvante setting, waarbij taxanen en anthracyclines al vroeg in de behandeling van de patiënt worden opgenomen.

Angiogenese is essentieel voor de ontwikkeling van maligniteiten en speelt een centrale rol in de vroege stadia van groei, invasie en uitgezaaide verspreiding van borstkanker (BC), en vertegenwoordigt dus een redelijk therapeutisch doelwit. Dit bewijs is een solide biologische grondgedachte voor het gebruik van therapeutische middelen die de VEGF-functie (vaso-endotheliale groeifactor) kunnen verstoren.

Borstkanker is de meest voorkomende niet-huidkanker bij Amerikaanse vrouwen, met naar schatting 63.960 gevallen van in situ ziekte en 266.120 gevallen van invasieve ziekte in 2018. (American Cancer Society: feiten en cijfers over kanker 2018). Op basis van ER-, PR- en HER2/neu-resultaten wordt borstkanker geclassificeerd als een van de volgende typen:

Hormoonreceptor positief, HER2/neu positief en Triple negatief (ER, PR en HER2/neu negatief).

ER-, PR- en HER2-status zijn belangrijk bij het bepalen van de prognose en bij het voorspellen van de respons op endocriene en HER2-gerichte therapie. (Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al. . 1996) Metatstaic Triple-negatieve borstkanker (TNBC) is een diagnose van uitsluiting, gedefinieerd door het ontbreken van expressie van oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) en menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2).

TNBC komt meestal voor bij jongere, vaak premenopauzale patiënten, Afro-Amerikanen, en in verband met erfelijke syndromen, meestal kiembaan BRCA1-mutaties. Het vormt tot 15% van alle borstkankers, maar is verantwoordelijk voor > 25% van de aan borstkanker gerelateerde sterfgevallen, aangezien het een inherente aanleg heeft voor snelle uitzaaiing en viscerale metastasen met beperkte verbeteringen in de algehele overleving en inferieure klinische resultaten. Het wordt gekenmerkt door een hogere incidentie van hersenmetastasen en snelle progressie vanaf het begin van de metastase tot de dood. Omdat ze meer agressieve biologie hebben dan andere borsttypes vanwege het hoge risico op vroege terugval tussen het eerste en derde jaar na de diagnose, worden metastasen zelden voorafgegaan door een lokaal recidief en overlijden de meeste sterfgevallen in de eerste 5 jaar (Livasy CA et al. 2006) Vanwege de palliatieve intentie van behandeling zoals bij MBC en optimale chemotherapieregimes moeten nog worden vastgesteld bij de behandeling van gemetastaseerde TNBC; er zijn echter vorderingen gemaakt in de systemische behandeling van triple-negatieve borstkanker in de neoadjuvante, adjuvante en metastatische setting. ( J.M. Lebert , R. Lester , E. Powell et el current oncology journal 2018 ) het is van cruciaal belang dat een geïndividualiseerde benadering wordt gevolgd die rekening houdt met patiënt-, ziekte- en behandelingsgerelateerde factoren, waaronder een individuele oncoloogbehandelingsvoorkeur. (Geels P. et al. 2000).

Er zijn verschillende head-to-head chemotherapie-onderzoeken uitgevoerd binnen de metastatische setting, en veel van wat in de klinische praktijk wordt toegepast, is geëxtrapoleerd uit chemotherapie-onderzoeken in de adjuvante setting, waarbij taxanen en anthracyclines al vroeg in de behandeling van de patiënt worden opgenomen.

Angiogenese is essentieel voor de ontwikkeling van maligniteiten en speelt een centrale rol in de vroege stadia van groei, invasie en uitgezaaide verspreiding van borstkanker (BC), en vertegenwoordigt dus een redelijk therapeutisch doelwit. Dit bewijs is een solide biologische grondgedachte voor het gebruik van therapeutische middelen die de VEGF-functie (vaso-endotheliale groeifactor) kunnen verstoren.

Het recombinante monoklonale antilichaam bevacizumab is momenteel het meest gebruikte en ontwikkelde anti-angiogene geneesmiddel bij de behandeling van borstkanker (BC), in staat om alle isovormen van VEGFA te herkennen, de binding ervan aan de cellulaire receptor te voorkomen en het angiogene en proliferatieve signaal te remmen. In vivo studies toonden aan dat bevacizumab zowel proliferatie als migratie van endotheelcellen geïnduceerd door VEGFA remt; naast sommige modellen van humane BC ging de behandeling met bevacizumab gepaard met een vermindering van de microvasculaire dichtheid (Zhang W et al. 2002. ) . Van het gehumaniseerde, anti-VEGF monoklonale antilichaam bevacizumab is aangetoond dat het de progressievrije overleving (PFS) en/of totale overleving (OS) bij gemetastaseerde borstkanker (MBC), responspercentage RR verhoogt. (Brufsky A, et al. 2012) (Vrdoljak E1, et al. 2016).

In de fase 3 RIBBON-2 studie werden eerder behandelde patiënten met gemetastaseerde borstkanker gerandomiseerd naar Avastin met chemotherapie (n=112 hadden triple-negatieve borstkanker) of chemotherapie met placebo (n=47 hadden triple-negatieve borstkanker). In een verkennende subgroepanalyse van de patiënten met triple-negatieve borstkanker was de mediane progressievrije overleving 6 maanden versus 2,7 maanden (hazard ratio=0,49; p=0,0006), was de mediane totale overleving 17,8 maanden versus 13,5 maanden (hazard ratio=0,85; 95% BI, 0,58-1,26), en het objectieve responspercentage was 41% versus 18% (p=0,0078). (Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. 2012 ) In de RIBBON-1-studie werd chemotherapie met of zonder Avastin geëvalueerd bij 1.237 patiënten als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde borstkanker, van wie 21,3% triplenegatieve borstkanker had . In vooraf gespecificeerde subgroepanalyses vertoonden triple-negatieve patiënten een hazard ratio voor progressievrije overleving van 0,72 (95% BI, 0,49-1,06). en had een mediane progressievrije overleving van 6,1 vs. 4,2 maanden in de arm met Avastin met capecitabine versus de arm met alleen capecitabine. In het Avastin met taxaan/anthracycline cohort vs. taxaan/anthracycline alleen cohort hadden triple-negatieve patiënten een hazard ratio voor progressievrije overleving van 0,78 (95% CI, 0,53-1,15) met een mediane progressievrije overleving van respectievelijk 6,5 versus 6,2 maanden. (Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1, 2011) Een subgroepanalyse van de TURANDOT-studie vergeleek eerstelijns Avastin en paclitaxel (arm A) met Avastin en capecitabine (arm B) bij humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve patiënten met triple-negatieve gemetastaseerde borstkanker ( n=124). In de triple-negatieve borstkankersubgroep was de mediane totale overleving 24,4 maanden in arm A en 17,7 maanden in arm B (ongestratificeerde hazard ratio=1,35; 95% BI, 0,9-2,02). (Zielinski C, Lang I, Inbar M, et al. 2016) Er is onderzocht dat taxanen als onderdeel van chemotherapie een remmende werking hebben op de proliferatie van endotheliale voorlopercellen, met een antiangiogeen effect bij lagere doses dan nodig is om de proliferatie te remmen van kankercellen. De resulterende hypoxie induceert kankercellen tot een soort "reactie" door de autocriene productie van proangiogene middelen, verschillende bewijzen van hun voordelen op klinische resultaten, zoals OS, tijd tot progressie (TTP) en over alle responspercentages (ORR). (Tran J. et al. 2002.) (Ghersi D, et al. 2015). Zelfs als conventionele taxanen actiever bleken te zijn bij endocriene receptor-negatieve tumoren en geïndiceerd zijn bij de eerstelijnsbehandeling van TNBC. (Isakoff SJ Cancer J. 2010) Vanwege de gevoeligheid van TNBC voor platinaverbindingen en het synergetische effect van bevacizumab met paclitaxel onderzochten we de werkzaamheid en toxiciteit van wekelijks paclitaxel en carboplatine in combinatie met bevacizumab als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerde TNBC.

fase II-studie volgde het Simon's 2-traps optimale ontwerp. Paclitaxel (90 mg/m2) en carboplatine (2 area under the curve) werden elke 4 weken toegediend op dag 1, 8 en 15, voorafgegaan door bevacizumab 10 mg/kg op dag 1 en 15. Het primaire eindpunt was het objectieve responspercentage (ORR). In totaal waren er 46 patiënten ingeschreven. Zeven (15,2%) volledige en 23 (50%) gedeeltelijke responsen werden waargenomen voor een ORR van 65,2% (95% betrouwbaarheidsinterval, 52,9%-80,4%). De mediane progressievrije overleving was 10,3 maanden, de mediane totale overleving 25,7 maanden en de mediane responsduur 18,2 maanden. Neutropenie Graad III en IV werd ervaren door 13 (28,3%) en 6 (13,04%) patiënten, respectievelijk. Eén patiënt ontwikkelde een rustige graad IV trombocytopenie. Er was 1 toxische dood als gevolg van febriele neutropenie. Andere graad III-toxiciteiten waren anemie (n = 2), neurotoxiciteit (n = 2), trombocytopenie (n = 1) en diarree (n = 1). Er werden geen ernstige bevacizumab-gerelateerde toxiciteiten waargenomen.( Saloustros E, Nikolaou M, Kalbakis etal 2017)