Effekt av Bevacizumab ved metastatisk trippel negativ brystkreft

Brystkreft er den vanligste ikke-kutane kreften hos amerikanske kvinner, med anslagsvis 63 960 tilfeller av in situ sykdom og 266 120 tilfeller av invasiv sykdom i 2018. (American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2018). På grunnlag av ER-, PR- og HER2/neu-resultater klassifiseres brystkreft som en av følgende typer:

Hormonreseptor positiv, HER2/neu positiv og trippel negativ (ER, PR og HER2/neu negativ).

ER-, PR- og HER2-status er viktig for å bestemme prognose og for å forutsi respons på endokrin og HER2-rettet terapi.(Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al. 1996) Metatstaisk trippel-negativ brystkreft (TNBC) er en eksklusjonsdiagnose, definert av mangel på ekspresjon av østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR) og human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2).

TNBC har en tendens til å forekomme hos yngre, ofte premenopausale pasienter, afroamerikanere, og i forbindelse med arvelige syndromer, oftest kimlinje-BRCA1-mutasjoner. Den utgjør opptil 15 % av alle brystkrefttilfeller, men står for > 25 % av brystkreftrelaterte dødsfall, da den har en iboende disposisjon for rask spredning og viscerale metastaser med begrensede forbedringer i total overlevelse og dårligere kliniske resultater. Det er preget av høyere forekomst av hjernemetastaser og rask progresjon fra begynnelsen av metastase til død. Med aggressiv biologi mer enn andre brysttyper på grunn av høy risiko for tidlig tilbakefall mellom første og tredje år etter diagnose, blir metastaser sjelden innledet av lokalt tilbakefall og de fleste dødsfall forekommer i løpet av de første 5 årene (Livasy CA et al. 2006) På grunn av den palliative hensikten med behandling som i MBC og Optimal kjemoterapi-regimer har ennå ikke blitt etablert i behandling av metastatisk TNBC; Det har imidlertid vært fremskritt innen systemisk behandling av trippel-negativ brystkreft i neoadjuvant, adjuvant og metastatisk miljø. (J.M. Lebert, R. Lester, E. Powell et el gjeldende onkologitidsskrift 2018) er det avgjørende at det tas en individualisert tilnærming som inkluderer pasient-, sykdoms- og behandlingsrelaterte faktorer, inkludert en individuell behandlingspreferanse for onkolog.(Geels P, et al. 2000).

Det har vært utført flere head-to-head kjemoterapistudier innenfor metastatisk setting, og mye av det som brukes i klinisk praksis er ekstrapolert fra kjemoterapistudier i adjuvant setting, med taxaner og antracykliner inkorporert tidlig i pasientens behandlingsforløp.

Angiogenese er avgjørende for utvikling av maligniteter og spiller en sentral rolle i de tidlige stadiene av vekst, invasjon og metastatisk spredning av brystkreft (BC), og representerer dermed et rimelig terapeutisk mål. Dette beviset er en solid biologisk begrunnelse for bruk av terapeutiske midler som kan forstyrre VEGF-funksjonen (vaso-endotelial vekstfaktor).

Brystkreft er den vanligste ikke-kutane kreften hos amerikanske kvinner, med anslagsvis 63 960 tilfeller av in situ sykdom og 266 120 tilfeller av invasiv sykdom i 2018. (American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2018). På grunnlag av ER-, PR- og HER2/neu-resultater klassifiseres brystkreft som en av følgende typer:

Hormonreseptor positiv, HER2/neu positiv og trippel negativ (ER, PR og HER2/neu negativ).

ER-, PR- og HER2-status er viktig for å bestemme prognose og for å forutsi respons på endokrin og HER2-rettet terapi.(Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al. 1996) Metatstaisk trippel-negativ brystkreft (TNBC) er en eksklusjonsdiagnose, definert av mangel på ekspresjon av østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR) og human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2).

TNBC har en tendens til å forekomme hos yngre, ofte premenopausale pasienter, afroamerikanere, og i forbindelse med arvelige syndromer, oftest kimlinje-BRCA1-mutasjoner. Den utgjør opptil 15 % av alle brystkrefttilfeller, men står for > 25 % av brystkreftrelaterte dødsfall, da den har en iboende disposisjon for rask spredning og viscerale metastaser med begrensede forbedringer i total overlevelse og dårligere kliniske resultater. Det er preget av høyere forekomst av hjernemetastaser og rask progresjon fra begynnelsen av metastase til død. Med aggressiv biologi mer enn andre brysttyper på grunn av høy risiko for tidlig tilbakefall mellom første og tredje år etter diagnose, blir metastaser sjelden innledet av lokalt tilbakefall og de fleste dødsfall forekommer i løpet av de første 5 årene (Livasy CA et al. 2006) På grunn av den palliative hensikten med behandling som i MBC og Optimal kjemoterapi-regimer har ennå ikke blitt etablert i behandling av metastatisk TNBC; Det har imidlertid vært fremskritt innen systemisk behandling av trippel-negativ brystkreft i neoadjuvant, adjuvant og metastatisk miljø. (J.M. Lebert, R. Lester, E. Powell et el gjeldende onkologitidsskrift 2018) er det avgjørende at det tas en individualisert tilnærming som inkluderer pasient-, sykdoms- og behandlingsrelaterte faktorer, inkludert en individuell behandlingspreferanse for onkolog.(Geels P, et al. 2000).

Det har vært utført flere head-to-head kjemoterapistudier innenfor metastatisk setting, og mye av det som brukes i klinisk praksis er ekstrapolert fra kjemoterapistudier i adjuvant setting, med taxaner og antracykliner inkorporert tidlig i pasientens behandlingsforløp.

Angiogenese er avgjørende for utvikling av maligniteter og spiller en sentral rolle i de tidlige stadiene av vekst, invasjon og metastatisk spredning av brystkreft (BC), og representerer dermed et rimelig terapeutisk mål. Dette beviset er en solid biologisk begrunnelse for bruk av terapeutiske midler som kan forstyrre VEGF-funksjonen (vaso-endotelial vekstfaktor).

Det rekombinante monoklonale antistoffet bevacizumab er for tiden det mest brukte og utviklede antiangiogene stoffet i behandlingen av brystkreft (BC), i stand til å gjenkjenne alle isoformene av VEGFA, forhindre bindingen til den cellulære reseptoren og hemme det angiogene og proliferative signalet. In vivo-studier viste at bevacizumab hemmer både proliferasjon og migrasjon av endotelceller indusert av VEGFA; foruten i noen modeller av menneskelig BC, var behandlingen med bevacizumab assosiert med en reduksjon i mikrovaskulær tetthet (Zhang W et al. 2002. ). Det humaniserte, anti-VEGF monoklonale antistoffet bevacizumab har vist seg å øke progresjonsfri overlevelse (PFS) og/eller total overlevelse (OS) ved metastatisk brystkreft (MBC), responsrate RR . (Brufsky A, et al 2012) (Vrdoljak E1, et al 2016).

I fase 3 RIBBON-2-studien ble tidligere behandlede pasienter med metastatisk brystkreft randomisert til Avastin med kjemoterapi (n=112 hadde trippelnegativ brystkreft) eller kjemoterapi med placebo (n=47 hadde trippelnegativ brystkreft). I en eksplorativ undergruppeanalyse av pasientene med trippelnegativ brystkreft, var median progresjonsfri overlevelse 6 måneder vs 2,7 måneder (hazard ratio=0,49; p=0,0006), median total overlevelse var 17,8 måneder vs 13,5 måneder (hazard ratio=0,85; 95 % KI, 0,58-1,26), og objektiv responsrate var 41 % vs 18 % (p=0,0078). (Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. 2012) I RIBBON-1-studien ble kjemoterapi med eller uten Avastin evaluert hos 1 237 pasienter som førstelinjebehandling for metastatisk brystkreft, hvorav 21,3 % hadde trippelegativ brystkreft . I forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser viste trippel-negative pasienter et hazard ratio for progresjonsfri overlevelse på 0,72 (95 % KI, 0,49-1,06) og hadde en median progresjonsfri overlevelse på 6,1 vs. 4,2 måneder i Avastin med capecitabin-armen vs capecitabin alene-armen. I Avastin med taxan/antracyklin-kohort vs taxan/antracyklin alene-kohort, hadde trippel-negative pasienter et hazard ratio for progresjonsfri overlevelse på 0,78 (95 % KI, 0,53-1,15) med en median progresjonsfri overlevelse på henholdsvis 6,5 vs 6,2 måneder. (Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1 ,2011) En undergruppeanalyse av TURANDOT-studien sammenlignet førstelinjeavastin og paklitaksel (arm A) med Avastin og capecitabin (arm B) hos human epidermal vekstfaktorreseptor 2-negative pasienter med trippel-negativ metastatisk brystkreft ( n=124). I den trippelegative brystkreftundergruppen var median total overlevelse 24,4 måneder i arm A og 17,7 måneder i arm B (ustratifisert hazard ratio=1,35; 95 % KI, 0,9-2,02). (Zielinski C, Lang I, Inbar M, et al. 2016) Taxaner som en del av kjemoterapi har blitt studert som å ha en hemmende virkning på spredningen av endotelceller, med en antiangiogene effekt ved lavere doser enn de som trengs for å hemme spredningen av kreftceller. Den resulterende hypoksien induserer kreftceller til en slags "reaksjon" gjennom den autokrine produksjonen av proangiogene midler, flere bevis på fordelene deres på kliniske utfall, som OS, tid til progresjon (TTP) og overall responsrate (ORR.) (Tran J. et al. 2002.) (Ghersi D, et al. 2015). Selv om konvensjonelle taxaner viste seg å være mer aktive i endokrine reseptor-negative svulster og er indisert i førstelinjebehandlingen av TNBC. (Isakoff SJ Cancer J. 2010) På grunn av sensitiviteten til TNBC overfor platinaforbindelser og den synergistiske effekten av bevacizumab med paklitaksel undersøkte vi effekten og toksisiteten til ukentlig paklitaksel og karboplatin i kombinasjon med bevacizumab som førstelinjebehandling ved metastatisk TNBC.

fase II studie fulgte Simons 2-trinns optimale design. Paklitaksel (90 mg/m2) og karboplatin (2 områder under kurven) ble administrert på dag 1, 8 og 15 hver 4. uke, etterfulgt av bevacizumab 10 mg/kg på dag 1 og 15. Det primære endepunktet var objektiv responsrate (ORR). Totalt 46 pasienter ble registrert. Syv (15,2 %) komplette og 23 (50 %) delvise responser ble observert for en ORR på 65,2 % (95 % konfidensintervall, 52,9 %-80,4 %). Median progresjonsfri overlevelse var 10,3 måneder, median total overlevelse 25,7 måneder og median varighet av respons 18,2 måneder. Nøytropeni grad III og IV ble opplevd av 13 (28,3 %) og henholdsvis 6 (13,04 %) pasienter. En pasient utviklet en begivenhetsløs grad IV trombocytopeni. Det var 1 toksisk død på grunn av febril nøytropeni. Andre grad III toksisiteter inkluderte anemi (n = 2), nevrotoksisitet (n = 2), trombocytopeni (n = 1) og diaré (n = 1). Ingen alvorlige bevacizumab-relaterte toksisiteter ble observert.( Saloustros E, Nikolaou M, Kalbakis et al. 2017)